Epigenetika cukrovky typu 2 - Epigenetics of diabetes Type 2 - Wikipedia

V posledních letech se ukázalo, že prostředí a základní mechanismy ovlivňují genovou expresi a genom mimo centrální dogma biologie. Bylo zjištěno, že mnoho epigenetický mechanismy se podílejí na regulaci a expresi genů, jako jsou Methylace DNA a remodelace chromatinu. Předpokládá se, že tyto epigenetické mechanismy přispívají k patologickým onemocněním, jako je cukrovka typu 2. Pochopení epigenom pacientů s diabetem může pomoci objasnit jinak skryté příčiny tohoto onemocnění.

PPARGC1A kandidátský gen

The PPARGC1A Gen reguluje geny podílející se na energetickém metabolismu. Od té doby Cukrovka typu 2 je charakterizován chronickým hyperglykémie v důsledku poškození pankreatická beta buňka funkce a rezistence na inzulín v periferních tkáních se předpokládalo, že gen by mohl být downregulován u pacientů s diabetem 2. typu Methylace DNA.

Poruchy funkce beta buněk pankreatu a rezistence na inzulín v periferních tkáních byly považovány za důsledek poškození ATP produkce ze snížené oxidační fosforylace. Bylo zjištěno, že mRNA exprese PPARGC1A byla výrazně snížena v pankreatické ostrůvky od dárců cukrovky typu 2 ve srovnání s dárci nediabetiků. Pomocí testování hydrogensiřičitanu bylo také zjištěno, že došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení methylace DNA PPARGC1A promotér buněk lidských ostrůvků od diabetiků ve srovnání s nediabetickými buňkami lidských ostrůvků. To znamená, že exprese z genů PPARGC1A byla u diabetických pacientů potlačena. Další testování odhalilo, že čím více PPARGC1A bylo exprimováno, tím více inzulínu bylo uvolněno z ostrůvků a podle očekávání bylo u diabetických pacientů méně exprimováno PPARGC1A a také méně sekretovaného inzulínu. Tato data podporují myšlenku, že výraz PPARGC1A je redukován zvířecí modely cukrovky a lidské cukrovky a je spojena se sníženou sekrecí inzulínu.[1]

PGC-1α může modulovat sekreci inzulínu zprostředkovanou glukózou v lidských ostrůvcích, nejpravděpodobněji účinkem na produkci ATP. U lidských diabetických ostrůvků typu 2 byly snížené hladiny mRNA PPARGC1A spojeny se sníženou sekrecí inzulínu zprostředkovanou glukózou. Bylo navrženo, že methylace DNA je mechanismus, kterým byl potlačen gen PPARGC1A.[1]

V jiné studii, kde byly zkoumány transkripční změny v důsledku rizikových faktorů pro diabetes, byly také nalezeny změny ve vzorcích methylace genu PPARGC1A. Ve studii provedené dne fyzická nečinnost, kde se od subjektů vyžadovalo, aby měli 10denní odpočinek na lůžku a poté byli vyšetřeni, bylo také zjištěno, že došlo k významné downregulaci genu PPARGC1A. Kromě toho se ukázalo, že po odpočinku na lůžku došlo k výraznému zvýšení methylace DNA genu PPARGC1A spolu se snížením exprese mRNA.[2] Dalším rizikovým faktorem je nízká porodní váha (LBW) a ve studii provedené na tomto základě bylo zjištěno, že ve svalových buňkách pacientů s LBW došlo ke zvýšené methylaci DNA.[3]

Mikro-RNA v regulaci glukózy

Mikro RNA (miRNA) jsou jednovláknové transkribované RNA o 19–25 nukleotidy na délku, které jsou generovány z endogenních vlásenkových strukturovaných přepisů v celém genomu. Nedávné studie ukázaly, že miRNA mají klíčové role v mnoha různých regulačních drahách genů. Bylo prokázáno, že podmnožina miRNA se účastní metabolické regulace homeostázy glukózy a epigenetiky diabetu typu 2.

Specifické pro ostrůvek pankreatu miR-375 inhibuje sekreci inzulínu v myších pankreatických p-buňkách inhibicí exprese proteinu myotrophin. Nadměrná exprese miR-375 může zcela potlačit sekreci inzulínu indukovanou glukózou, zatímco inhibice nativního miR-375 zvýší sekreci inzulínu.[4] V jiné studii se zvyšuje úroveň miR-9, odlišná miRNA, vedla k závažnému defektu v uvolňování inzulínu stimulovaného glukózou. To se děje proto, že miR-9 down-reguloval transkripční faktor Onecut2 (OC2), který řídí výraz RAB27A efektor granuphilin, klíčový faktor při kontrole uvolňování inzulínu.[5] Rovněž bylo prokázáno, že hladiny miR-192 jsou v roce zvýšeny glomeruli izolován z diabetických myší ve srovnání s nediabetickými myšmi, což naznačuje, že je také zahrnut. Protože se ukázalo, že miR-192 reguluje proteiny extracelulární matrice Kolagen, typ I, alfa 1 a α2 (Col1α1 a 2), které se hromadí během cukrovky nefropatie, miR-192 může hrát roli v onemocnění ledvin také. Korelace mezi zvýšenými Signální dráha zářezu genová exprese, která je pro buňky důležitá buněčná komunikace a byla také prokázána diabetická nefropatie. Bylo také experimentálně prokázáno, že MiR-143 reguluje geny, které jsou klíčové pro adipocyt diferenciace (včetně GLUT4, Hormonálně citlivá lipáza, protein vázající mastné kyseliny, aP2 a PPAR-y2 ), což dokazuje, že miRNA se také účastní metabolismus tuků a endokrinní funkce u lidí.[5]

Cévní komplikace

Epigenetika může hrát roli v celé řadě vaskulárních komplikací a při cukrovce. Epigenetické variace spojené s cukrovkou se mohou změnit chromatinová struktura stejně jako genová exprese. Bez ohledu na to, zda bylo léčbou dosaženo kontroly glykemie, tyto epigenetické mechanismy trvají a se změnou stravy se nemění. Nejběžnější vaskulární komplikací u pacientů s diabetem typu 2 je retinopatie což způsobí, že mnoho pacientů oslepne. Studie ukázaly, že poškození sítnice přetrvávalo i po obrácení hyperglykémie u psů.[6] Studie s streptozotocin injekčně Cukrovka 1. typu krysy prokázaly, že obnovení glykemické kontroly po krátké době hyperglykémie mělo v očích ochranné účinky, včetně snížení parametrů oxidační stres a zánět. Avšak vzorky s prodlouženým diabetem nevykazovaly podobnou ochranu.[7] Poté to bylo viděno s endoteliální buňky (které linie krevních cév) kultivovány ve vysoké glukóze, že došlo k trvalému zvýšení exprese klíčových extracelulárních a pro-fibrotické geny a trvale zvyšoval oxidační stres po následné normalizaci glukózy.[8] Tyto studie ukazují, že škodlivé účinky předchozí hyperglykemické expozice mají dlouhodobé účinky na cílové orgány i po následné glykemické kontrole, což podtrhuje příznivé účinky intenzivní glykemické kontroly u diabetu.[9] Přetrvávání těchto příznaků ukazuje na epigenezi jako na základní příčinu.

Studie prokázaly, že dysfunkce ostrůvků a rozvoj diabetu u potkanů ​​je spojena s epigenetickým umlčováním pomocí methylace DNA genu Pdx1 promotor, který produkuje klíčový transkripční faktor, který reguluje beta-buňka diferenciace a exprese genu pro inzulin.[9] Ztlumení v tomto promotoru snižuje množství produkovaných beta-buněk, což vede k inzulínové rezistenci a neschopnosti beta-buněk produkovat důležitý peptid, který zabraňuje vaskulárnímu zhoršení a neuropatii způsobené vaskulární zánětlivé reakce.

Následující studie ukazuje, že za podmínek vysoké glukózy bylo prokázáno, že ostrovní specifický transkripční faktor Pdx1 stimuluje expresi inzulínu náborem koaktivátorů p300 a Histon methyltransferáza SETD7 / 9, což zvýšilo acetylaci histonů a H3K4me2, respektive, a tvorba otevřeného chromatin na promotoru inzulínu. Naproti tomu za podmínek s nízkým obsahem glukózy mohl Pdx1 přijímat korepresory HDAC1 /2, což vedlo k inhibici exprese genu pro inzulin. Kromě toho Pdx1 také zprostředkoval expresi SET7 / 9 specifickou pro β-buňky, která může regulovat geny podílející se na sekreci inzulínu indukované glukózou.[9]

Nefropatie je dalším častým příznakem pacientů s diabetem a je způsoben angiopatie z kapiláry v ledviny. Gen známý jako UNC13B ukazuje hypermethylaci v genomech pacientů s diabetem a souvisí s diabetickou nefropatií.[9] The Národní centrum pro biotechnologické informace tvrdí, že hyperglykémie vede k upregulaci tohoto genu v důsledku zvýšení methylace při důležitých CpG stránky uvnitř genu. UNC13B produkuje protein s a diacylglycerol (DAG) vazebná doména. Hyperglykémie zvyšuje hladinu DAG v krvi, což způsobuje apoptóza v buňkách zvyšujících regulaci tohoto genu a renálních komplikací, když se DAG váže na produkt genu UNC13B.

Produkce tuku brání schopnosti svalů a dalších buněk v těle správně reagovat na glukózu a inzulín, což podporuje další komplikace spojené s cukrovkou. Zvýšená hladina tuku v těle a krvi zvyšuje krevní tlak, zvyšuje hladinu cholesterolu a způsobuje arteriosklerózu; všechny z nich jsou vážně nebezpečné vaskulární komplikace pro pacienty trpící cukrovkou a mohou vést k úmrtí. Epigenetické stopy H3K27me3, H3K4me3 a Polycombová skupina proteinů jako Bmi-1, transferáza H3K27me3 Ezh2, jeho demethyláza JMJD3 a transferáza H3K4me3 MLL Bylo prokázáno, že jsou regulátory exprese nádorového supresoru p16INK4a v proliferaci a regeneraci β-buněk. Posttranslační modifikace histonů (H3K4me2 a H3K9me2 ), H3K4 demethyláza lysin specifická demethyláza 1 (LSD1) a methyltransferáza H3K9me2 SET doména rozdvojený 1 (SETDB1 ) se také podílely na cukrovce adipogeneze.[9]

The zánětlivá reakce vychází z cévních tkání a specializuje se bílé krvinky, a přetrvávající stav zánětu pod diabetickým stresem vede k sraženiny a vaskulární zhoršení. Pacienti trpí otoky, aneuryzmaty a zraněními, která se nemohou správně zahojit, protože cévní systém není schopen správně reagovat, když je pod epigenetickými vlivy. Diabetes a související hyperglykémie mohou vést k produkci prozánětlivých mediátorů, jako jsou cytokiny a růstové faktory. Společně aktivují více drah přenosu signálu včetně oxidačního stresu, tyrosinkinázy, PKC, a MAPK vedoucí k aktivaci transkripčních faktorů, jako je NF-kB a dysregulace epigenetických mechanismů včetně HKme, acetylace histon-lysinu a methylace DNA působením odpovídajících methyltransferáz, demethyláz, acetyláz a deacetyláz. To vede k vyšší dostupnosti produktů patologické genové exprese a aktivaci patologických genů.[9] Být v tomto stavu diabetického stresu vede k dlouhodobé metabolické paměti a změněnému epigenomu s nepříznivými vedlejšími účinky na kardiovaskulární systém.

Oxidovaný Lipoprotein s nízkou hustotou -indukovaný chemokin exprese byla spojena s H3KAc a fosforylací a s náborem HAT spolu s NF-kB v endoteliální buňky a tyto byly zvráceny předběžnou léčbou statiny. Studie ukazují změny ve vzorcích modifikace histonu spolu se změnami v expresi odpovídajících histonmethyltransferáz, v buňkách hladkého svalstva cév a endoteliálních buňkách z aorty dospělých myší vystavených působení hypercholesterolemie. Studie v monocyty, bílé krvinky, které cestují po cévních površích, ukázaly, že H3K9 / 14Ac a HATs CBP / p300, H3R17me a jeho methyltransferáza CARM1 hrají klíčovou roli v expresi zánětlivých genů. HDAC také hrál klíčové role v lipopolysacharid (LPS) indukovaná exprese zánětlivých genů v monocytech a makrofágy. Prodloužené zánětlivé reakce v kardiovaskulárním systému vedou k ateroskleróza a vysoký krevní tlak které každoročně přispívají k mnoha infarktům a mrtvicím způsobeným cukrovkou.[9]

U lidí se ukázalo, že exprese zánětlivých genů vyvolaná diabetickými podněty, jako je vysoká glukóza a a VZTEK ligand S100B byl spojen se zvýšeným genomem H3K9 / 14Ac v širokém rozsahu spolu se zvýšeným náborem NF-kB a Klobouky CBP / p300 u promotorů zánětlivých genů v Buněčná linie THP1 monocyty. In vivo zvýšená acetylace histon-lysin u těchto promotorů v monocytech získaných z Diabetes mellitus 1. typu a Diabetes typu 2 pacientů. Acetylace na těchto promotorech zvyšuje expresi genů a ve výsledku zvyšuje zánětlivou reakci.[10] Genomové lokalizační studie využívající imunoprecipitace chromatinu (Čip ) spolu s DNA microarray Analýza odhalila významné změny ve vzorcích H3K4me2 a H3K9me2 v klíčových genových oblastech u monocytů THP-1 ošetřených vysokou glukózou, přičemž relevantní změny byly pozorovány u primárních monocytů u pacientů s diabetem.[9]

Možná léčba vaskulárních komplikací diabetu existuje s SIRT1 gen, člen Sirtuin rodina genů. Enzym SIRT1 má HDAC aktivita a bylo prokázáno, že moduluje energetický metabolismus a zánět. Nadměrná exprese nebo aktivace SIRT1 pomocí resveratrol by se mohlo zlepšit rezistence na inzulín a aktivátory SIRT1 jsou vyvíjeny pro léčbu cukrovky. Úloha dalších HDAC a potenciální použití inhibitorů HDAC u diabetu není příliš jasná.[9] Další léčba se zaměřuje na protizánětlivé činidlo a inhibitor HAT, kurkumin, které ve studiích zlepšily vysokou glukózou indukovanou zánětlivou genovou expresi a acetylaci histonu na jejich promotorech, jakož i změny v HAT a HDAC aktivitách v lidských monocytech.[9]

Metabolická paměť

Metabolická paměť je fenomén diabetických vaskulárních stresů přetrvávajících po normalizaci glukózy u diabetických pacientů z důvodu raného glykemického prostředí. Hyperglykémie se zdá být zapamatován v orgánech, jako jsou ledviny, oči a srdce.[11] Důkazem toho jsou pacienti, kteří byli vždy na intenzivní terapii, ve srovnání s pacienty, kteří začali s konvenční terapií a poté přešli na intenzivní terapii. První skupina měla opožděný průběh nefropatie, retinopatie, a periferní neuropatie. Metabolická paměť může být regulována epigenetikou.

Nedávné studie ukázaly, že pacienti s diabetem snížili H3K9me3 a zvýšili H3K9me3 Histonmethyltransferáza volala SUV39H1,[12] a všechny tyto změny slouží k potlačení chromatinu. Normální pacienti léčení vysokou glukózou vykazovali stejné změny v methylaci DNA, což znamená, že trvalé změny v těchto znacích mohou být způsobeny předchozí hyperglykemií. Oxidační stres může také hrát důležitou roli při zachování této metabolické paměti úpravou nebo poškozením základních lipidů, proteinů a / nebo DNA.[12]

Histon-acetyl-transferázy a histon-deacetylázy

Histon acetyltransferázy (Klobouky) a HDAC Bylo zjištěno, že hrají klíčovou roli v genech spojených s cukrovkou. Jedním z příkladů je konkrétně rodina HDIR SIRT SIRT1 Bylo zjištěno, že reguluje několik faktorů podílejících se na metabolismu, adipogenezi a sekreci inzulínu. Bylo také vidět, že acetylace histonu podporuje expresi některých genů souvisejících s diabetickými stavy. To bylo vidět v experimentu, když ošetření kultivovaných monocytů vysokým obsahem glukózy zvýšilo nábor HAT CREB-vazebný protein (CPB) a PCAF, což vede ke zvýšené acetylaci histon-lysinu na cyklooxygenáza-2 (COX-2) a TNF - promotory zánětlivých genů. To vedlo k odpovídajícímu zvýšení genové exprese, které bylo podobné zvýšené acetylaci histon-lysinu u těchto promotorů genu u pacientů s diabetem typu 1 a diabetem typu 2 ve srovnání se zdravými dobrovolníky kontroly.[12]

Methylační vzorce

Existuje několik faktorů, které zvyšují riziko vzniku cukrovky 2. typu. Mezi nimi jsou obezita, nedostatek cvičení, a stárnutí. Ale ne každý, kdo se stane diabetikem, spadá do těchto kategorií. Je však zřejmé, že existuje několik lokusů, které zvyšují náchylnost člověka k cukrovce 2. typu. Jedna studie[Citace je zapotřebí ] zkoumal velké množství příspěvků a vytvořil podrobný seznam epigenetických modifikací a lokusů souvisejících s diabetem 2. typu. Mezi nimi byla prominentní metylace DNA nebo její nedostatek. Po zkoumání pacientů s diabetem typu 2 bylo zjištěno, že hladiny homocystein byly výjimečně vysoké ve srovnání s hladinami u jedinců bez onemocnění. Homocystein je meziprodukt, který je zodpovědný za udržování methylačních reakcí v kritických metabolických procesech. Může být znovu methylován za vzniku methionin, být vzat do cysteinová biosyntetická dráha, nebo být osvobozen do extracelulární médium.[13] Když člověku chybí ve stravě síra, vede to tělo k použití methionin a tvoří cystein. To zase zvyšuje riziko, že se osoba v pozdějším životě nakazí cukrovkou 2. typu. Důvodem se ukázalo být poměrně jednoduché. Methionin přímo ovlivňuje S-adenosyl methionin (SAM) úrovně. SAM je látka, která poskytuje methylové skupiny pro methylaci DNA. Nedostatek SAM vede k neschopnosti vyvinout správné methylační vzorce a je považován za indikátor zvýšeného rizika vzniku cukrovky 2. typu.[14]

Na methylaci chromatinu se podílí celá řada genů. Jeden z těchto genů kóduje enzym Methylenetetrahydrofolát reduktáza (MTHFR). MTHFR se podílí na snižování 5,10-methylenetetrahydrofolát na 5-methyltetrahydrofolát.[15] Tato reakce je kritickým krokem při přeměně homocysteinu na methionin. Výsledný produkt je donor methylu, který je vyžadován pro methylaci CpG a histonu. Mutace v tomto genu mohou vést ke snížení methylace při CpG stránky a tyto změny ve vzorcích methylace mohou zvýšit náchylnost k diabetu 2. typu. Nejběžnějším genem kódujícím MTHFR je C677t mutace. Toto není spontánní mutace; je to vlastně dědičné. Mutace sice neinaktivuje gen, ale výrazně snižuje účinnost, a tím zhoršuje tvorbu methioninu. Nedostatek této aminokyseliny brání vzniku methylace a jak bylo uvedeno výše, hypomethylace vede ke zvýšené náchylnosti k cukrovce typu 2.[16]

Souvisí s diabetem 2. typu sekvenční polymorfismy byl identifikován[Citace je zapotřebí ] v 30 vazebná nerovnováha (LD) blokuje přes lidský genom, ale jejich účinky vysvětlují pouze malou část pozorovaných fenotypová rozmanitost mezi jednotlivci. Dříve v jiných studiích bylo prokázáno, že spojení mezi malými metylačními rozdíly v izolovaných CpG místech mají velké rozdíly v úrovních genové exprese. Na genomu byly rozsáhlé studie prokázány, že hypomethylace v genech, o nichž je známo, že jsou spojeny s diabetem 2. typu, byla spojena se zvýšením náchylnosti k onemocnění. Zejména stránky s CpG trvale vykazují malý, ale významný případ hypomethylace. Šance na příslušnost ke skupině s diabetem typu 2 se zvýšila o 6,1% na každé 1% snížení methylace na základě testu založeného na microarray. Tyto pozorované rozdíly v methylaci jsou schopné produkovat nebo indikovat skutečné rozdíly v expresi, které vedou k pozorovanému zvýšenému riziku onemocnění. Na základě této studie další šetření prokázalo, že pokud byla vyvolána hypomethylace, byla u jednotlivce mnohem větší pravděpodobnost vzniku cukrovky typu 2 než u těch, kteří vedli zdravý životní styl. Tato prokázaná přítomnost nízké methylace na určitých místech by mohla být použita k diagnostice diabetu 2 u jedinců dříve v budoucí léčbě.[17]

Studie z roku 2011 to ukázaly rezistence na inzulín (IR), charakteristický znak diabetu typu 2, může také zahrnovat epigenetickou kontrolu jako přispívající faktor. Promotor methylace mitochondriální transkripční faktor A gen, důležitý gen nezbytný pro mitochondriální DNA udržování, bylo spojeno s IR u dospívajících. Byla prokázána možná souvislost mezi methylací DNA a inzulínovou rezistencí monozygotické dvojče srovnání a pyrosekvenování hydrogensiřičitanu měřit globální metylaci DNA Alu se opakuje v periferní krvi leukocyty. Je známo, že alu elementy vytvářejí genomovou nestabilitu a ovlivňují genovou expresi a jsou zapojeny do mnoha lidských onemocnění. Epigenetické změny vznikající během života monozygotních dvojčat v Alu repeticích vedly ke zvýšení nestability genomu a následně způsobily inzulínovou rezistenci a cukrovku 2. typu. ukazují, že úrovně methylace na všech čtyřech CpG místech vykazovaly zvýšení Alu methylace. Tato studie poskytuje první důkaz, že změna globální hypermethylace DNA je spojena se zvýšeným rizikem IR nezávisle na zavedených rizikových faktorech. Protože epigenetické modifikace jsou možná reverzibilní, naznačuje tento výzkum potenciál pro životní styl nebo terapeutické intervence pro inzulínovou rezistenci.[18]

FTO loci

Jak ukazují různé studie, existuje celá řada genů, které ovlivňují riziko vzniku cukrovky 2. typu. Totéž platí pro obezita, který má s nemocí několik společných lokusů. Oba jsou polygenní, ale je možné identifikovat alespoň část regionů prostřednictvím Testy DNA. Mezi tyto regiony patří tukové hmoty a obezita spojená Gen FTO, která prokázala zvýšení náchylnosti k obezitě i cukrovce typu 2.[19] Při dalším pohledu se ukázalo, že má zvýšené hladiny methylace v a haplotyp spojené s diabetem typu 2. Aby bylo možné přesně zjistit, která část genu vedla k vyšším úrovním rizika, provedla jedna skupina vědců a analýza posuvného okna. Pomocí informací zúžili vyhledávání až na 46 kb vazebná nerovnováha bloku a v této oblasti byla nalezena oblast 7,7 kb, ve které byly úrovně methylace abnormálně vysoké. Pyrosekvenování zjistil, že tento rozdíl byl způsoben jednonukleotidové polymorfismy (SNP), které vytvořily CpG napříč haplotypem.[20]

V rámci této 7,7 kb je oblast methylace specifická pro haplotyp vysoce konzervovaný nekódující prvek (HCNE) byl nalezen. Anja Ragvin, výzkumná pracovnice v University of Bergen, prokázal, že toto HCNE přímo působí IRX3 výraz. Nejprve byly identifikovány expresní vzory řízené HCNE zobrazování proteinů. Dále byly porovnány s expresními vzory IRX3. Při srovnání bylo zjištěno, že se tyto dva vzory shodovaly. Vědci použili tyto informace k závěru, že vazebný nerovnovážný blok genu FTO působí na IRX3. Tyto výsledky byly rovněž podpořeny přítomností H3K4me1 podpis zesilovače, který po sobě zanechal během výrazu řízeného HCNE i výrazu IRX3.[19][21]

Stručně řečeno, osoby s vysokým rizikem cukrovky typu 2 a obezity mají vysoce methylovanou oblast 7,7 kb v bloku vazebné nerovnováhy genu FTO. Tato methylace vede k deaktivaci HCNE umístěného v něm a ke snížení exprese IRX3. Když byl IRX3 vyřazen, došlo k poklesu počtu β-buňky které produkují inzulín a α-buňky které produkují glukagon. Tento náhlý pokles naznačuje přímý vztah mezi genem FTO, IRX3 a diabetem 2. typu.[21]

Reference

  1. ^ A b Ling, C a kol. (2008). „Epigenetická regulace PPARGC1A u diabetických ostrůvků typu 2 a účinek na sekreci inzulínu“. Diabetologie. 51 (4): 615–622. doi:10.1007 / s00125-007-0916-5. PMC  2270364. PMID  18270681.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  2. ^ Alibegovic, A. C., Sonne, M. P., Hojbjerre, L. a kol. (2010). „Inzulínová rezistence vyvolaná fyzickou nečinností je spojena s četnými transkripčními změnami v kosterním svalstvu u mladých mužů“. American Journal of Physiology. Endokrinologie a metabolismus. 299 (5): E752 – E763. doi:10.1152 / ajpendo.00590.2009. PMID  20739510.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  3. ^ Brøns C, Jacobsen S, Nilsson E a kol. (2010). „Methylace deoxyribonukleové kyseliny a genová exprese PPARGC1A v lidském svalu je ovlivněna překrmováním vysokým obsahem tuku způsobem závislým na porodní hmotnosti“. J Clin Endocrinol Metab. 95 (6): 3048–3056. doi:10.1210 / jc.2009-2413. PMID  20410232. Citováno 8. května 2012.
  4. ^ Matthew N. Poy1, Lena Eliasson, Jan Krutzfeld a kol. (2004). „MikroRNA specifická pro pankreatické ostrůvky reguluje sekreci inzulínu“. Příroda. 432 (7014): 226–230. Bibcode:2004 Natur.432..226P. doi:10.1038 / nature03076. PMID  15538371.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  5. ^ A b Muhonen, Pirrko a Harry Holthofer. (2009). „Epigenetická a mikroRNA zprostředkovaná regulace u cukrovky“. Transplantace nefrologické dialýzy. 24 (4): 1088–1096. doi:10.1093 / ndt / gfn728. PMC  2658734. PMID  19145005. Citováno 6. května 2012.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  6. ^ Engerman, RL, Kern, TS. (1987). "Progrese začínající diabetické retinopatie během dobré kontroly glykemie". Cukrovka. 36 (7): 808–812. doi:10 2337 / diabetes.36.7.808.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  7. ^ Chan, PS, Kanwar, M, Kowluru, R.A. (2010). „Odolnost mediátorů zánětu sítnice k potlačení po obnovení dobré glykemické kontroly: nový mechanismus metabolické paměti“. J Komplikace při cukrovce. 24 (1): 55–63. doi:10.1016 / j.jdiacomp.2008.10.002. PMC  2804951. PMID  19056300.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  8. ^ Roy, S, Sala, R, Cagliero, E, Lorenzi, M. (1990). „Nadměrná exprese fibronektinu vyvolaná cukrovkou nebo vysokou glukózou: jev s pamětí“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 (1): 404–408. Bibcode:1990PNAS ... 87..404R. doi:10.1073 / pnas.87.1.404. PMC  53272. PMID  2296596.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  9. ^ A b C d E F G h i j Marpadga A. Reddy a Rama Natarajan (leden 2011). "Epigenetické mechanismy u diabetických vaskulárních komplikací". Kardiovaskulární výzkum. 90 (3): 421–429. doi:10.1093 / cvr / cvr024. PMC  3096305. PMID  21266525. Citováno 6. května 2012.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  10. ^ Miao, F, Gonzalo, I.G, Lanting, L, Natarajan, R. (2004). „Události remodelace chromatinu in vivo vedoucí k transkripci zánětlivých genů za diabetických podmínek“. J Biol Chem. 279 (17): 18091–18097. doi:10.1074 / jbc.m311786200. PMID  14976218.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  11. ^ Ceriello, Antonia, Michael A. Ihnat a Jessica E. Thorpe (2009). „Metabolická paměť“: Je k prevenci diabetických komplikací zapotřebí více než jen přísná kontrola hladiny glukózy?. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 94 (2): 410–415. doi:10.1210 / jc.2008-1824. PMID  19066300. Citováno 8. května 2012.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  12. ^ A b C Villeneuve, L M a R Natarajan (2010). „Role epigenetiky v patologii diabetických komplikací“. American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin. 299 (1): 14–25. doi:10.1152 / ajprenal.00200.2010. PMC  2904177. PMID  20462972.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  13. ^ Miguel, A, L Jose a Maria I Amores-Sanchez (2001). "Role homocysteinu v buněčném metabolismu Staré a nové funkce". European Journal of Biochemistry. 268 (14): 3871–3882. doi:10.1046 / j.1432-1327.2001.02278.x. PMID  11453979.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  14. ^ Wren, Jonathan D a Harold R Garner (2005). „Analýza dolování dat naznačuje epigenetickou patogenezi diabetu 2. typu“. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2005 (2): 104–112. Hindawi Publishing Corporation. doi:10.1155 / JBB.2005.104. PMC  1184044. PMID  16046815. Citováno 6. května 2012.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  15. ^ MTHFR. (Červenec 2011). „Genetics Home Reference“. Americká národní lékařská knihovna. Citováno 8. května 2012.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  16. ^ Varga, Elizabeth A a Army Sturm (2005). "Homocystein a mutace MTHFR". Oběh. 111 (19): e289 – e293. doi:10.1161 / 01.CIR.0000165142.37711.E7. PMID  15897349.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  17. ^ Toperoff, Gidon (2012). „Průzkum celého genomu odhaluje predisponující variace methylace DNA související s diabetem typu 2 v lidské periferní krvi“. Lidská molekulární genetika. 21 (2): 371–383. doi:10,1093 / hmg / ddr472. PMC  3276288. PMID  21994764.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  18. ^ Jinying, Zhao (2012). „Globální methylace DNA je spojena s inzulínovou rezistencí monozygotní dvojitá studie“. Cukrovka. 61 (2): 542–546. doi:10.2337 / db11-1048. PMC  3266395. PMID  22210312.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  19. ^ A b Jména genů. Výbor pro genovou nomenklaturu HUGO. „Zpráva o genových symbolech: FTO“. Citováno 8. května 2012. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  20. ^ Bell, Christopher G, Sarah Finer a Cecilia M Lindgren (2010). „Integrovaná genetická a epigenetická analýza identifikuje methylaci specifickou pro haplotyp u FTO typu 2 a zaměření na obezitu“. PLOS ONE. 5 (11): e14040. Bibcode:2010PLoSO ... 514040B. doi:10.1371 / journal.pone.0014040. PMC  2987816. PMID  21124985.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  21. ^ A b Ragvin, Anja, Enrico Moro a David Fredman (2011). „Regulace genů s dlouhým dosahem spojuje genomové oblasti s diabetem typu 2 a rizikovými obezitními regiony s HHEX, SOX4 a IRX3“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (10): 775–80. Bibcode:2010PNAS..107..775R. doi:10.1073 / pnas.0911591107. PMC  2818943. PMID  20080751.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)