Aktivační receptor zabijáka - Killer activation receptor

Když se KAR váže na molekuly MICA a MICB na povrchu infikované buňky (nebo nádorové buňky), KIR zkoumá hladiny MHC třídy I této cílové buňky. Pokud jsou úrovně MHC třídy I dostačující, zabíjení buňky neprobíhá (vlevo), ale pokud tomu tak není, pokračuje signál zabíjení a buňka je eliminována (vpravo).

Receptory aktivace zabijáků (KAR) jsou receptory exprimován na plazmatické membráně buněk Natural Killer (NK buňky ). KAR spolupracují s inhibičními receptory (v textu zkráceně KIR), které je deaktivují za účelem regulace funkcí NK buněk na hostovaných nebo transformovaných buňky. Tyto dva druhy specifických receptorů mají některé společné morfologické rysy, jako jsou transmembránové proteiny. Podobnosti se nacházejí zejména v extracelulární domén a rozdíly bývají v intracelulární domén. KAR a KIR mohou mít v intracelulární části molekuly receptoru aktivační nebo inhibiční motivy obsahující tyrosin (nazývají se ITAM a ITIM ).

Nejprve se předpokládalo, že existuje pouze jeden KAR a jeden KIR (model se dvěma receptory). V posledním desetiletí mnoho různých KAR a KIR, jako např NKp46 nebo NKG2D, byly objeveny (model opačných signálů). NKG2D je aktivován povrchem buňky ligandy SLÍDA a ULBP2.[1]

KIR je nešťastně zmatený akronym. Termín KIR se začal paralelně používat jak pro Receptory podobné imunoglobulinům zabíječských buněk (KIR) a pro Killer Inhibitory Receptors. The Receptory podobné imunoglobulinům zabíječských buněk zahrnují jak aktivační, tak inhibiční receptory.[2] Inhibiční receptory zabijáckých buněk zahrnují obojí podobný imunoglobulinu receptory a Receptory podobné lektinu typu C.[3]

Morfologie

Existují dva různé druhy povrchových receptorů, které jsou odpovědné za spouštění přirozené cytotoxicity zprostředkované NK: NK KAR (což znamená: Killer Activation Receptors) a NK KIR (což znamená: Killer Inhibitory Receptors). Takové receptory mají širokou vazebnou specificitu, a proto jsou schopné vysílat opačné signály. Je to rovnováha mezi těmito konkurenčními signály, která určuje, zda cytotoxický měla by být zahájena aktivita NK buňky.

Jelikož KAR a KIR jsou receptory s antagonickým účinkem na NK buňky, mají společné některé strukturní charakteristiky. Za prvé, oba jsou obvykle transmembránové bílkoviny. Kromě toho mají extracelulární domény těchto proteinů tendenci mít podobné molekulární vlastnosti a jsou za ně zodpovědné ligand uznání.

Když se ligand váže na KAR, jsou ITAM v cytoplazmatickém konci receptoru fosforylovány kinázou PTK a probíhá transdukční signál. Doplňková signální molekula CD3ζ a adaptační protein DAP10 nebo DAP12 byly pro lepší pochopení zjednodušeny.

Proto musí být protikladné funkce, které tyto receptory mají, přičítány rozdílům v jejich intracelulárních doménách. KAR proteiny mají kladně nabitý transmembránový zbytky a krátké cytoplazmatický ocasy, které obsahují několik intracelulárních signálních domén. Naproti tomu proteiny KIR mají obvykle dlouhé cytoplazmatické ocasy.

Protože řetězce, které tvoří KAR, nejsou schopné žádné zprostředkovat signální transdukce izolovaně, společným rysem těchto receptorů je přítomnost nekovalentně spojených podjednotek, které obsahují imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy (ITAM) ve svých cytoplazmatických ocasech. ITAM se skládají z konzervované sekvence aminokyseliny, včetně dvou prvků Tyr-x-x-Leu / Ile (kde x je jakákoli aminokyselina) oddělených šesti až osmi aminokyselinovými zbytky. Při vazbě aktivačního ligandu na aktivační receptor komplex dojde, jsou tyrosinové zbytky v ITAM v přidruženém řetězci fosforylovány kinázy, a signál, který podporuje přirozenou cytotoxicitu, je veden do nitra NK buňky. Proto jsou ITAM zapojeny do usnadnění přenosu signálu. Tyto podjednotky jsou navíc složeny z přídavné signální molekuly, jako je CD3ζ, řetězec γc nebo jeden ze dvou adaptační proteiny volala DAP10 a DAP12. Všechny tyto molekuly mají záporně účtováno transmembránové domény.

Společným rysem členů všech KIR je přítomnost imunoreceptorových inhibičních motivů na bázi tyrosinu (ITIM) v jejich cytoplazmatických koncích. ITIM jsou složeny ze sekvence Ile / Val / Leu / Ser-x-Tyr-x-x-Leu / Val, kde x označuje jakoukoli aminokyselinu. Ty jsou nezbytné pro signalizační funkce těchto molekul. Když je inhibiční receptor stimulován vazbou MHC třída I kinázy a fosfatázy jsou přijímáni do komplexu receptorů. Takto ITIM působí proti účinku kináz iniciovaných aktivací receptorů a dokáže inhibovat signální transdukci v NK buňce.

Typy

Podle kritéria struktury se KAR nacházejí ve třech různých skupinách. První skupina receptorů, kde jsou zahrnuty KAR, se nazývá Přírodní receptory cytotoxicity (NCR) a zahrnuje pouze aktivační receptory. Další dvě třídy jsou: Natural Killer Group 2 (NKG2 ), který zahrnuje aktivační a inhibiční receptory (v tomto článku popíšeme pouze NKG2 s aktivační rolí) a některé KIR, které výjimečně nemají inhibiční roli.

Tři receptory, které jsou zahrnuty ve třídě NCR, jsou NKp46, NKp44 a NKp30. Byla stanovena krystalická struktura NKp46, která je reprezentativní pro všechny tři NCR. Má dvě sady C2 imunoglobulin domén a je pravděpodobné, že vazebné místo jeho ligand je poblíž pantu mezi doménami.

Dva receptory třídy NKG2 jsou NKG2D, považované za nejdůležitější a lépe studovaný receptor NKG2, a CD94 / NKG2C. NKG2D, na který se neváže CD94, je homodimerní lektin jako receptor. Na druhé straně CD94 / NKG2C spočívá v komplexu tvořeném proteinem CD94, což je lektin typu C molekula navázaný na protein NKG2C. Tato molekula se může vázat na pět tříd NKG2 (A, B, C, E a H), ale spojení může vyvolat aktivační nebo inhibiční reakci v závislosti na molekule NKG2 (například CD94 / NKG2A je komplex inhibitorů ).

Je důležité zmínit, že většina KIR má inhibiční funkci, která byla zobecněna v tomto článku, ale existuje také několik KIR, které mají roli aktivátoru. Jedním z těchto aktivačních KIR je KIR2DS1, který má strukturu podobnou Ig, jako KIR obecně.

Konečně je CD16, nízká afinita Fc receptor (FcyRIII), který obsahuje N-glykosylace weby; proto je to glykoprotein.

Aktivační receptory zabijáka jsou spojeny se signalizací intracelulárních řetězců. Ve skutečnosti tyto intracelulární domény určují opačné funkce aktivačních a inhibičních receptorů. Aktivační receptory jsou spojeny s přídavnou signalizační molekulou (například CD3ζ) nebo s adaptorovým proteinem, kterým může být buď DAP10 nebo DAP12. Všechny tyto signální molekuly obsahují imunoreceptorové aktivované motivy na bázi tyrosinu (ITAM), které jsou fosforylované a následně usnadňují signální transdukci.

Každý z těchto receptorů má specifický ligand, i když některé receptory, které patří do stejné třídy, jako je NCR, rozpoznávají podobné molekuly.

Fyziologie

Jak jsme již zmínili dříve, buňky přirozeného zabíjení mohou správně plnit svou funkci prostřednictvím dvou typů receptorů: Killer Activation Receptor (KAR) a Killer Inhibition Receptors (KIR). Oba typy receptorů společně aktivují nebo neaktivují buňku Natural Killer podle modelu opačných signálů.

KAR mohou detekovat konkrétní typ molekul: SLÍDA a MICB. Tyto molekuly jsou v MHC třídy I lidských buněk a souvisejí s buněčným stresem: proto se MICA a MICB objevují v infikovaných nebo transformovaných buňkách, ale ve zdravých buňkách nejsou příliš časté. KAR rozpoznávají MICA a MICB, když jsou ve velkém poměru a zasnoubí se. Toto zapojení aktivuje přirozenou zabijáckou buňku k útoku na transformované nebo infikované buňky. Tuto akci lze provést různými způsoby. NK může zabít přímo hostovanou buňku, může to udělat segregací cytokiny, IFN-β a IFN-α, nebo provedením obou věcí.

Kromě toho existují i ​​jiné méně běžné ligandy uhlohydrát domény, které jsou rozpoznávány skupinou receptorů: lektiny typu C (tak pojmenované, protože mají vápník -závislé domény rozpoznávání sacharidů).

Kromě lektinů se na aktivaci NK podílejí i další molekuly. Tyto další proteiny jsou: CD2 a CD16. Poslední funguje v rozpoznávání zprostředkovaném protilátkami.

Konečně existuje skupina proteinů, které souvisejí s aktivací neznámým způsobem. Jedná se o NKp30, Nkp44 a Nkp46.

Abychom rekapitulovali, tyto ligandy aktivují NK, jak jsme vysvětlili. Před aktivací však Killer Inhibition Receptors (KIR) rozpoznávají určité molekuly v MHC třídy I hostované buňky a zasnoubí se s nimi. Tyto molekuly jsou typické pro zdravé buňky, ale některé z těchto molekul jsou potlačovány v infikovaných nebo transformovaných buňkách. Z tohoto důvodu, když je hostovaná buňka skutečně infikována, je podíl KAR zapojených do ligandů větší než podíl KIR zapojených do molekul MHC I. Když k tomu dojde, NK je aktivován a hostovaná buňka je zničena. Na druhou stranu, pokud existuje více KIR zapojených do molekul MHC třídy I než KAR zapojených do ligandů, NK není aktivován a podezřelá hostovaná buňka zůstává naživu. Na závěr bychom měli dodat, že každá KAR má svůj specifický KIR a vždy spolupracují. Například receptory lektinů typu C jsou inhibovány některým komplexem CD94 / NKG2.

KAR a KIR: jejich role v rakovině

Jedním ze způsobů, kterými jsou NK buňky schopny rozlišovat mezi normálními a infikovanými nebo transformovanými buňkami, je monitorování množství molekul MHC třídy I, které mají buňky na svém povrchu, a to jak u infikovaných, tak v nádorová buňka exprese MHC třídy I klesá.

Co se tedy děje při maligních transformacích rakoviny, je to, že Killer Activation Receptor (KAR), umístěný na povrchu NK buňky, se váže na určité molekuly, které se objevují pouze na buňkách, které procházejí stresovými situacemi. U lidí se tato KAR nazývá NKG2D a molekuly, které rozpoznává MICA a MICB. Tato vazba poskytuje signál, který indukuje NK buňku zabíjet cílová buňka.

Poté zabijácké inhibiční receptory (KIR) zkoumají povrch nádorové buňky za účelem stanovení hladin molekul MHC třídy I, které má. Pokud se KIR dostatečně váží na molekuly MHC třídy I, „zabíjející signál“ je potlačen, aby se zabránilo zabití buňky. Na rozdíl od toho, pokud KIR nejsou dostatečně zapojeny do molekul MHC třídy I, pokračuje usmrcování cílové buňky.

Reference

  1. ^ Song P, Zhao Q, Zou M (2020). „Zaměřování na senescentní buňky ke zmírnění progrese kardiovaskulárních onemocnění“. Recenze výzkumu stárnutí. 60: 101072. doi:10.1016 / j.arr.2020.101072. PMC  7263313. PMID  32298812.
  2. ^ Parham, Peter (březen 2004). „Rozmanitost receptoru podobného imunoglobulinu podobnému zabijáckým buňkám: vyvažování signálů v reakci přirozené zabíjecí buňky“. Imunologické dopisy. 92 (1–2): 11–13. doi:10.1016 / j.imlet.2003.11.016. PMID  15081521.
  3. ^ Radaev, Sergej; Sun, Peter D. (červen 2003). "Struktura a funkce přírodních zabijáckých povrchových receptorů". Roční přehled biofyziky a biomolekulární struktury. 32 (1): 93–114. doi:10.1146 / annurev.biophys.32.110601.142347. PMID  12471063.

Další čtení