ZMapp - ZMapp

Schematické znázornění toho, jak se obecně vyrábějí monoklonální protilátky hybridomy. K výrobě ZMapp byly geny kódující protilátky extrahovány z hybridomů, geneticky upraveno - nahradit komponenty myši lidskými komponentami a - transfektovaný do tabákových rostlin.[1]
Tento článek je o droze. Nesmí být zaměňována s ZMap.

ZMapp je experimentální biofarmaceutické lék obsahující tři chimérický monoklonální protilátky ve vývoji jako léčba pro Onemocnění virem Ebola.[1] Dvě ze tří komponent byly původně vyvinuty v Kanadská agentura pro veřejné zdraví je Národní mikrobiologická laboratoř (NML) a třetí v Americký armádní lékařský výzkumný ústav infekčních nemocí; koktejl optimalizoval Gary Kobinger, vědecký pracovník NML[2] a prošel dalším vývojem na základě licence od Mapp Biopharmaceutical. ZMapp byl poprvé použit na lidech během Vypuknutí viru ebola v západní Africe v roce 2014, které byly pouze předtím testovány na zvířatech a dosud nebyly podrobeny a randomizovaná kontrolovaná studie.[3] NIH zahájila klinickou studii od ledna 2015 u subjektů ze Sierry Leone, Guineje a Libérie, jejichž cílem bylo zapsat 200 lidí, ale epidemie klesla a studie byla brzy ukončena, takže byla příliš statisticky poddimenzovaná, aby poskytla smysluplný výsledek o tom, zda ZMapp fungoval .[4]

V roce 2016 klinická studie zjistila, že přípravek ZMapp byl vůči ebole neúčinný ve srovnání se dvěma dalšími způsoby léčby.[5]

Chemie

Lék se skládá ze tří monoklonální protilátky (mAb), původně sklizené z myší vystavených proteinům viru Ebola, které byly chimerizováno s člověkem konstantní oblasti.[6] Složkami jsou chimérická monoklonální protilátka c13C6 z dříve existujícího koktejlu protilátek zvaného "MB-003" a dvě chimérické mAb z koktejlu různých protilátek zvaného ZMab, c2G4 a c4G7.[7] ZMapp se vyrábí v tabákové továrně Nicotiana benthamiana v bioprodukce proces známý jako „lékárna "společností Kentucky BioProcessing, dceřinou společností společnosti Reynolds Američan.[1][8][9]

Mechanismus účinku

Jako intravenózní imunoglobulin terapie, ZMapp obsahuje směs neutralizující protilátky které se konají pasivní imunita jedinci, což zvyšuje normální imunitní odpověď, a je určen k podávání po expozici viru Ebola.[10] Takové protilátky se používají při léčbě a prevenci různých infekčních onemocnění a jsou určeny k napadení viru interferencí s jeho povrchem a jeho neutralizací, aby se zabránilo dalšímu poškození.[10][11]

zelená rostlina se vstřikuje jehlou
The Nicotiana benthamiana tabákové rostliny

Dějiny

Dvě ze tří složek této drogy byly původně vyvinuty v Agentuře pro veřejné zdraví v Kanadské národní mikrobiologické laboratoři (NML) a třetí v Americkém armádním lékařském výzkumném ústavu pro infekční nemoci;[2] koktejl optimalizoval Gary Kobinger, tehdejší vedoucí pobočky NML, a prochází dalším vývojem společností Leaf Biopharmaceutical (LeafBio, Inc.), pobočky Mapp Biopharmaceutical se sídlem v San Diegu.[12] LeafBio vytvořil ZMapp ve spolupráci s jeho mateřským podnikem a společností Defyrus Inc., z nichž každý získal licenci na svůj vlastní koktejl protilátek s názvem MB-003 a ZMab.[13][Citace je zapotřebí ]

MB-003

MB-003 je koktejl tří humanizovaných nebo lidských myší chimérických mAb: c13C6, h13F6 a c6D8.[7] Studie zveřejněná v září 2012 to zjistila makaků rhesus infikován Virus ebola (EBOV) přežil, když dostal hodinu po infekci MB-003 (směs 3 chimérických monoklonálních protilátek). Při léčbě 24 nebo 48 hodin po infekci přežily čtyři ze šesti zvířat a neměly téměř žádné virémie a jen málo klinických příznaků, pokud existují.[14]

MB-003 vytvořili vědci z US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, Gene Olinger a Jamie Pettitt ve spolupráci s Mapp Biopharmaceutical s roky financování od amerických vládních agentur včetně Národní institut pro alergie a infekční choroby, Orgán pro pokročilý biomedicínský výzkum a vývoj a Agentura pro snižování hrozeb obrany.[1][2][15]

ZMAb

ZMAb je směsí tří myších mAb: m1H3, m2G4 a m4G7.[7] Studie zveřejněná v listopadu 2013 zjistila, že je infikován EBOV makak opice přežily poté, co dostaly terapii kombinací tří povrchů EBOV glykoprotein (EBOV-GP) specifické monoklonální protilátky (ZMAb) do 24 hodin po infekci. Autoři dospěli k závěru, že postexpoziční léčba vedla k silné imunitní odpovědi s dobrou ochranou po dobu až 10 týdnů a určitou ochranou po 13 týdnech.[16] ZMab byl vytvořen NML a licencován společnosti Defyrus se sídlem v Torontu biodefense společnost s dalším financováním ze strany Kanadská agentura pro veřejné zdraví.[2]

ZMapp

Dokument z roku 2014 popsal, jak společnost Mapp a její spolupracovníci, včetně vyšetřovatelů v Kanadská agentura pro veřejné zdraví, Kentucky BioProcessing a Národní institut pro alergie a infekční nemoci, za prvé chimerizováno tři protilátky obsahující ZMAb, poté testovaly kombinace MB-003 a chimérických protilátek ZMAb u morčat a poté primáty k určení nejlepší kombinace, která se ukázala být c13C6 z MB-003 a dvě chimérické mAb ze ZMAb, c2G4 a c4G7 . Toto je ZMapp.[7]

V experimentu také publikovaném v článku z roku 2014, 21 makak rhesus primáti byli infikováni Kikwit Konžská varianta EBOV. Tři primáti v kontrolním rameni dostali nefunkční protilátku a 18 v léčebném rameni bylo rozděleno do tří skupin po šesti. Všichni primáti v léčebném rameni dostali tři dávky ZMapp, s odstupem 3 dnů. První léčená skupina dostala svoji první dávku 3. den po infikování; druhá skupina 4. den po infikování a třetí skupina 5. den po infikování. Všichni tři primáti v kontrolní skupině zemřeli; všech 18 primátů v léčebném rameni přežilo.[7] Mapp poté ukázal, že ZMapp inhibuje replikaci guinejského kmene EBOV v buněčných kulturách.[17]

Společnost Mapp je i nadále zapojena do výroby této drogy prostřednictvím svých smluv s Kentucky BioProcessing, dceřinou společností společnosti Reynolds Američan.[1] K výrobě léčiva byly vloženy geny kódující chimérické mAb virové vektory a rostliny tabáku jsou infikovány virovým vektorem kódujícím protilátky pomocí Agrobacterium kultur.[18][19][20] Následně jsou protilátky extrahovány a purifikovány z rostlin. Jakmile jsou v ruce geny kódující chimérické mAb, předpokládá se, že celý cyklus produkce tabáku bude trvat několik měsíců.[3] Vývoj těchto výrobních metod byl financován USA Agentura pro obranné výzkumné projekty v rámci úsilí v oblasti biologické obrany po teroristických útocích z 11. září.[21][22]

Použití během vypuknutí eboly v období 2014–16 v západní Africe

Viz také: Epidemie viru ebola v západní Africe

ZMapp byl poprvé použit během epidemie viru Ebola v západní Africe v roce 2014, kdy předtím nebyl podroben žádným klinickým zkouškám u lidí, aby se zjistila jeho účinnost nebo potenciální rizika.[3] Do října 2014 United States Food and Drug Administration schválila použití několika experimentálních léků, včetně ZMapp, k použití u pacientů infikovaných virem Ebola. Užívání těchto drog během epidemie bylo rovněž považováno za etické Světová zdravotnická organizace.[23] V roce 2014 byla omezená nabídka ZMapp použita k léčbě 7 osob infikovaných virem Ebola; z těchto 2 zemřelo.[24][25] Výsledek se nepovažuje za statisticky významný. Společnost Mapp v srpnu 2014 oznámila, že zásoby ZMapp byly vyčerpány.[26]

Kontroverze

Nedostatek drog a nedostupnost experimentální léčby v nejvíce postižených oblastech západoafrického ohniska viru ebola vyvolaly určité kontroverze.[3] Skutečnost, že droga byla poprvé podána Američanům a Evropanům, a nikoli Afričanům, uvádí Los Angeles Times „„ vyprovokovalo pobouření, které se promítlo do afrického vnímání západní necitlivosti a arogance, s hlubokým pocitem nedůvěry a zrady, který stále přetrvává nad vykořisťováním a zneužíváním koloniální éry “.[27] Salim S. Abdool Karim, ředitel výzkumného centra AIDS v Jižní Africe, zasadil problém do kontextu historie vykořisťování a zneužívání. V reakci na otázku, jak by lidé mohli reagovat, kdyby se ZMapp a další drogy poprvé používaly u Afričanů, řekl: „Byl by to křičící titulek na titulní stránce:„ Afričané byli jako léčiva pro léčiva americké farmaceutické společnosti morčaty.'".[3]

Začátkem srpna vyzvala Světová zdravotnická organizace k svolání panelu lékařských úřadů, „aby zvážily, zda by měly být experimentální léky uvolňovány ve větší míře“. V prohlášení Peter Piot (spoluobjevitel viru Ebola); Jeremy Farrar, ředitel Wellcome Trust; a David Heymann z Centra globální zdravotní bezpečnosti Chatham House vyzval k propuštění experimentálních léků pro zasažené africké národy.[27]

Na tiskové konferenci 6. srpna 2014 Barack Obama, Prezident Spojených států, byl dotazován ohledně toho, zda by měl být koktejl urychlen ke schválení nebo by měl být dán k dispozici nemocným pacientům mimo Spojené státy. Odpověděl: "Myslím, že nás musíme nechat vést vědou. Nemyslím si, že jsou k dispozici všechny informace o tom, zda je tento lék užitečný."[28]

Klinické hodnocení

The Národní institut zdraví oznámila dne 27. února 2015 zahájení randomizované kontrolované studie se společností ZMapp, která se bude provádět v Libérii a ve Spojených státech.[29] Od března 2015 do listopadu 2015 bylo do studie zařazeno 72 osob infikovaných virem Ebola; vyšetřovatelé přestali přijímat nové subjekty v lednu 2016, protože nedosáhli svého cíle zápisu 200 v důsledku úbytku Vypuknutí eboly. Výsledkem bylo, že ačkoliv bylo u těch, kteří dostávali ZMapp, vypočítáno o 40% nižší riziko úmrtí, rozdíl nebyl statisticky významný a nakonec nebylo možné určit, zda bylo použití ZMappu lepší než samotný optimalizovaný standard péče. Bylo však zjištěno, že ZMapp je bezpečný a dobře snášen.[4][30][31]

Použití během Vypuknutí epidemie kivu ebola 2018-19 v Konžské demokratické republice

Koktejl ZMapp byl posouzen Světovou zdravotnickou organizací pro nouzové použití v rámci EU MEURI etický protokol. Panel souhlasil s tím, že „přínosy ZMapp převažují nad jeho riziky“, přičemž konstatoval, že představuje logistické výzvy, zejména požadavek chladný řetěz pro distribuci a skladování.[32] Čtyři alternativní terapie (Remdesivir, Regeneron produkt REGN-EB3 (REGN3470-3471-3479), Favipiravir, a mAb114 ) byly také zvažovány pro použití, ale jsou v dřívějších fázích vývoje.[32]V srpnu 2019 oznámily národní zdravotní úřady Konžské demokratické republiky, Světová zdravotnická organizace a Národní instituty zdraví, že ve svých probíhajících klinických studiích přestanou používat přípravek ZMapp spolu se všemi ostatními způsoby léčby eboly kromě REGN-EB3 a mAb114. studie s odvoláním na vyšší úmrtnost pacientů neléčených REGN-EB3 a mAb114.[33][34]

V říjnu 2020 USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schváleno atoltivimab / maftivimab / odesivimab (Inmazeb, dříve REGN-EB3) s indikace k léčbě infekce způsobené Zairský ebolavirus.[35]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E Kroll, David (5. srpna 2014). „Ebola 'Secret Serum': Small Biopharma, The Army, and Big Tobacco“. Forbes.
  2. ^ A b C d Branswell, Helen (21. září 2014). „Jak se laboratoř ve Winnipegu stala výzkumnou elektrárnou na ebolu“. CBC News. Kanadský tisk. Citováno 23. listopadu 2015.
  3. ^ A b C d E Pollack, Andrew (8. srpna 2014). „Kdo by měl v epidemii eboly dostat experimentální drogu?“. The New York Times.
  4. ^ A b „Tisková zpráva: Studie zjistila, že léčba ebolou ZMapp slibuje, i když výsledky nejsou definitivní | NIH: Národní institut pro alergie a infekční nemoci“. Národní institut pro alergie a infekční nemoci. 12. října 2016.
  5. ^ PREVAIL II (13. října 2016). „Randomizovaná, kontrolovaná studie ZMapp pro infekci virem Ebola“. NEJM. 375 (15): 1448–1456. doi:10.1056 / NEJMoa1604330. PMC  5086427. PMID  27732819.
  6. ^ Pollack, Andrew (29. srpna 2014). „Experimentální droga by pomohla v boji proti ebole, pokud by se zvýšila nabídka, zjistí studie“. The New York Times. Citováno 1. září 2014.
  7. ^ A b C d E Qiu X, Wong G, Audet J a kol. (Říjen 2014). "Reverze pokročilého onemocnění virem Ebola u nelidských primátů pomocí ZMapp". Příroda. 514 (7520): 47–53. Bibcode:2014Natur.514 ... 47Q. doi:10.1038 / příroda13777. PMC  4214273. PMID  25171469.
  8. ^ Parshley, Lois (8. srpna 2014). „ZMapp: Vysvětlení experimentální léčby eboly“. Populární věda.
  9. ^ Daniel, Fran (12. srpna 2014). „Lék na ebolu poskytl pro dva Američany americká dceřiná společnost Reynolds“. Winston-Salem Journal.
  10. ^ A b „Koktejl s ebolou vyvinutý v laboratořích Kanady a USA“. CBC News. 5. 8. 2014.
  11. ^ Keller MA, Stiehm ER (říjen 2000). „Pasivní imunita při prevenci a léčbě infekčních nemocí“. Clin. Microbiol. Rev. 13 (4): 602–14. doi:10.1128 / CMR.13.4.602-614.2000. PMC  88952. PMID  11023960.
  12. ^ „Léčba filovirem na bázi monoklonálních protilátek s licencí pro Leaf Biopharmaceutical“ (PDF). 15. července 2014.
  13. ^ Davidson E, Bryan C, Fong RH a kol. (Listopad 2015). „Mechanismus vazby na glykoprotein viru Ebola pomocí koktejlových protilátek ZMapp, ZMAb a MB-003“. J. Virol. 89 (21): 10982–92. doi:10.1128 / JVI.01490-15. PMC  4621129. PMID  26311869.
  14. ^ Olinger GG, Pettitt J, Kim D a kol. (Říjen 2012). „Zpožděná léčba infekce virem Ebola monoklonálními protilátkami pocházejícími z rostlin poskytuje ochranu u makaků rhesus“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109 (44): 18030–5. Bibcode:2012PNAS..10918030O. doi:10.1073 / pnas.1213709109. PMC  3497800. PMID  23071322.
  15. ^ „Otázky a odpovědi týkající se experimentální léčby a vakcín proti ebole“. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. 29. srpna 2014.
  16. ^ Qiu X, Audet J, Wong G a kol. (Listopad 2013). „Trvalá ochrana proti infekci virem Ebola po léčbě infikovaných primátů jiného než lidského původu pomocí ZMAb“. Sci Rep. 3: 3365. Bibcode:2013NatSR ... 3E3365Q. doi:10.1038 / srep03365. PMC  3842534. PMID  24284388.
  17. ^ Geisbert TW (srpen 2014). „Lékařský výzkum: terapie ebolou chrání těžce nemocné opice“. Příroda. 514 (7520): 41–43. Bibcode:2014Natur.514 ... 41G. doi:10.1038 / příroda13466. PMC  4469351. PMID  25171470.
  18. ^ „Zvětšení - masově vyráběné léky v rekordním čase“. Národní geografie. 2008-08-16. Citováno 11. září 2014.
  19. ^ Whaley KJ a kol. (2014). „Vznikající produkty na bázi protilátek“. Rostlinné virové vektory. Curr Top Microbiol Immunol. Aktuální témata v mikrobiologii a imunologii. 375. 107–26. doi:10.1007/82_2012_240. ISBN  978-3-642-40828-1. PMID  22772797.
  20. ^ Giritch A, Marillonnet S, Engler C a kol. (Říjen 2006). "Rychlá vysoce výnosná exprese IgG protilátek v plné velikosti v rostlinách infikovaných nekompetujícími virovými vektory". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (40): 14701–6. doi:10.1073 / pnas.0606631103. PMC  1566189. PMID  16973752.
  21. ^ Till, Brian (9. září 2014). „DARPA může mít způsob, jak zastavit ebolu v jejích stopách“. Nová republika.
  22. ^ Shannon Pettypiece pro Bloomberg News. 23. října 2014. Cheney v éře příspěvku 9/11 může poděkovat za vakcínu proti ebole
  23. ^ Lai, K. K. Rebecca (2014-10-23). „Léčba eboly: Hon na drogu“. The New York Times. ISSN  0362-4331. Citováno 2017-11-15.
  24. ^ „Španělsko dováží americký experimentální lék proti ebole k léčbě kněze evakuovaného z Libérie s nemocí“. První slovo Pharma. 11. srpna 2014.
  25. ^ „USA podepisují smlouvu s výrobcem ZMapp na urychlení vývoje léku proti ebole“. BMJ. BMJ. 2014. doi:10.1136 / bmj.g5488.
  26. ^ „Jak se dozvíme, že léky proti ebole fungovaly?“. Forbes. Citováno 10. září 2014.
  27. ^ A b Dixon, Robyn (6. srpna 2014). „Tři přední odborníci na ebolu požadují propuštění experimentální drogy“. Los Angeles Times.
  28. ^ „Obama:„ Předčasné “říká, že USA by měly zelenou novou drogu proti ebole“. Zprávy NBC. 6. srpna 2014.
  29. ^ „Partnerství v oblasti klinického výzkumu mezi Libérií a USA zahajuje studii k testování léčby eboly“. Národní instituty zdraví (NIH). Citováno 27. února 2015.
  30. ^ Bixler, Sandra L .; Duplantier, Allen J .; Bavari, Sina (2017). „Objevování léků k léčbě viru Ebola“. Současné možnosti léčby infekčních nemocí. 9 (3): 299–317. doi:10.1007 / s40506-017-0130-z. ISSN  1534-6250. PMC  5570806. PMID  28890666.
  31. ^ Davey RT, Dodd L, Proschan MA a kol. (Říjen 2016). „Randomizovaná, kontrolovaná studie ZMapp pro infekci virem Ebola“. N. Engl. J. Med. 375 (15): 1448–1456. doi:10.1056 / NEJMoa1604330. PMC  5086427. PMID  27732819.
  32. ^ A b „Poznámky k záznamu: Konzultace o monitorovaném nouzovém použití neregistrovaných a vyšetřovacích intervencí na virovou chorobu Ebola (EVD)“ (PDF). Světová zdravotnická organizace. 17. května 2018. Citováno 25. května 2018.
  33. ^ McNeil, Jr., Donald G. (12. srpna 2019). „Lék na ebolu? Dvě nová ošetření se v Kongu ukázala jako vysoce účinná“. The New York Times. Citováno 13. srpna 2019.
  34. ^ Molteni, Megan (12. srpna 2019). „Ebola je nyní vyléčitelná. Zde je ukázka, jak nová léčba funguje“. Kabelové. Citováno 13. srpna 2019.
  35. ^ „FDA schvaluje první léčbu viru Ebola“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Tisková zpráva). 14. října 2020. Citováno 14. října 2020. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.

Další čtení