Bezlotoxumab - Bezlotoxumab

Bezlotoxumab
Monoklonální protilátka
TypCelá protilátka
ZdrojČlověk
cílováClostridium difficile toxin B
Klinické údaje
Obchodní názvyZinplava
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa617003
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B2
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)
Trasy z
správa		Intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
  • EU: Pouze Rx
Identifikátory
Číslo CAS
DrugBank
ChemSpider
  • žádný
UNII
KEGG
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC6464H9974N1726Ó2014S46
Molární hmotnost145565.72 g · mol−1

Bezlotoxumab, prodávané pod značkou Zinplava, je lidská monoklonální protilátka určená k prevenci recidivy Clostridium difficile infekce.[1]

Tato droga, spolu s actoxumab, bylo vyvinuto prostřednictvím studií účinnosti fáze II ve spolupráci společností Medarex Inc a MassBiologics of the Lékařská fakulta University of Massachusetts.[2] Projekt byl poté licencován Merck Sharp & Dohme Corp pro další vývoj a komercializaci.[3]

Actoxumab a bezlotoxumab jsou plně lidské monoklonální protilátky, které se vážou C. difficile toxiny A a B.

Studie fáze III ukázala pouze přínos bezlotoxumabu; kombinace actoxumabu a bezlotoxumabu nefungovala lépe, aby se zabránilo opakování C. difficile průjem než samotný bezlotoxumab.[4]

Pokrok směrem ke schválení FDA

Dne 9. června 2016 se Americký FDA Poradní výbor pro antimikrobiální léky (dříve známý jako Poradní výbor pro antiinfekční léky)[5] sešli, aby diskutovali o bezlotoxumabu. Výbor hlasoval pro doporučení schválení žádosti společnosti Merck o licenci poměrem hlasů 10: 5, přičemž obecně vyjádřil ochotu akceptovat, že studie prokázaly, že bezlotoxumab snížil opakování C. difficile celkově. Výbor zmírnil toto přijetí důkladnou diskusí o tom, zda lék poskytuje výraznější přínos u některých skupin pacientů, a vyjádřil znepokojení nad možným bezpečnostním signálem ve skupině léčené bezlotoxumabem. Data naznačují, že bezlotoxumab může mít největší přínos u nemocnějších, vysoce rizikových pacientů, ale ukázal statistický přínos ve všech podskupinách pacientů. Přestože populace pacientů jako celek obsahovala mnoho velmi nemocných jedinců, a tak došlo k mnoha nežádoucím příhodám jak u subjektů užívajících placebo, tak u osob užívajících bezlotoxumab, panel se zaměřil na malý počet závažných příhod u pacientů s již existujícím městnavým srdečním selháním. V této podskupině se zdálo, že u pacientů užívajících bezlotoxumab byla vyšší míra negativních výsledků než ve skupině s placebem, i když u pacientů v těchto skupinách bylo mnoho nevyvážených.[6][7]

The Zákon o poplatcích za užívání léků na předpis (PDUFA) akčním datem pro přezkum bezlotoxumabu ze strany FDA je 23. července 2016.[8]

Bezlotoxumab získal schválení FDA v říjnu 2016: „indikováno ke snížení recidivy infekce Clostridium difficile (CDI) u pacientů ve věku 18 let nebo starších, kteří dostávají antibiotika pro CDI a je u nich vysoké riziko recidivy.“[9][10][11]

Mechanismus neutralizace TcdB

Rentgenovou krystalizovanou strukturou N-konce Toxin Clostridium difficile B (TcdB) byl identifikován toxin, který se skládá ze tří domén: GTD, a cysteinová proteáza a kombinované opakující se oligopeptidy, doména CROP. Doména CROP se skládá ze čtyř různých peptidových jednotek: B1, B2, B3 a B4. Bezlotoxumab specificky inhibuje CROP doménu TcdB. Rozpoznává specifický epitop na toxinu TcdB a má vysokou afinitu k této oblasti. Doména GTD neinteraguje s bezlotoxumabem, ale zdá se, že interaguje s B1, která je reprezentativní pro celou doménu CROP. Bezlotoxumab interaguje buď s B2 a B3, nebo s oblastí překrývajících se zbytků mezi dvěma doménami. Fragment B4 neinteraguje se specifickou částí domény CROP. Charakterizace peptidu Bl jako plné CROP domény TcdB naznačuje, že protilátka specificky reaguje s B2 oblastí CROP domény. Vede k závěru, že epitop TcdB leží na N-konci domény CROP.[12]

Reference

  1. ^ „Prohlášení o nechráněném jménu přijatém Radou USAN - Bezlotoxumab“ (PDF). Americká lékařská asociace. Archivovány od originál dne 16. 9. 2012. Citováno 2012-10-25.
  2. ^ Lowy I, Molrine DC, Leav BA, Blair BM, Baxter R, Gerding DN, Nichol G, Thomas WD, Leney M, Sloan S, Hay CA, Ambrosino DM (leden 2010). "Léčba monoklonálními protilátkami proti toxinům Clostridium difficile". N. Engl. J. Med. 362 (3): 197–205. doi:10.1056 / NEJMoa0907635. PMID  20089970.
  3. ^ „Merck & Co., Inc., Medarex, Inc. a Massachusetts Biologic Laboratories podepisují exkluzivní licenční smlouvu na vyšetřování kombinací monoklonálních protilátek pro infekci Clostridium Difficile“. Tisková zpráva. Merck Sharp & Dohme Corp. 21. dubna 2009.
  4. ^ http://www.businesswire.com/news/home/20150920005053/en/Pivotal-Phase-3-Studies-Bezlotoxumab-Merck%E2%80%99s-Investigational
  5. ^ https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/default.htm
  6. ^ http://www.medpagetoday.com/Washington-Watch/FDAGeneral/58433?xid=nl_mpt_DHE_2016-06-10&eun=g411987d0r
  7. ^ https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/ucm505289.htm
  8. ^ Poradní panel FDA kývne na Zinplavu. Červen 2016
  9. ^ FDA schvaluje Zinplavu pro recidivující C. difficile. 25. října 2016
  10. ^ „Snapshoty s drogovými zkouškami: Zinplava“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 21. října 2016. Citováno 26. března 2020.
  11. ^ „Balíček pro schválení léčivých přípravků: injekce zinplavy (bezlotoxumab)“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 21. října 2016. Citováno 26. března 2020.
  12. ^ Orth P, Hernandez LD, Reichert P, Sheth PR, Beaumont M, Yang XY, Murgolo N, Ermakov G, DiNunzio E, Racine F, Karczewskl J, Secore S, Ingram RN, Mayhood T, Strickland C, Therien AG (27. června , 2014). "Mechanismus akce a epitopy z Clostridium difficile Protilátka proti toxinu B neutralizující bezlotoxumab odhalená rentgenovou krystalografií ". Biologická chemie. 289 (26): 18008–18021. doi:10.1074 / jbc.m114.560748. PMC  4140266. PMID  24821719.

externí odkazy

  • „Bezlotoxumab“. Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.