Fosfoglycerátdehydrogenáza - Phosphoglycerate dehydrogenase

PHGDH
Dostupné struktury PDB Hledání ortologu: PDBe RCSB Seznam id kódů PDB 2G76
Identifikátory
Aliasy	PHGDH, 3-PGDH, 3PGDH, HEL-S-113, NLS, PDG, PGAD, PGD, PGDH, PHGDHD, SERA, NLS1, fosfoglycerátdehydrogenáza
Externí ID	OMIM: 606879 MGI: 1355330 HomoloGene: 39318 Genové karty: PHGDH
Umístění genu (člověk) Chr. Chromozom 1 (lidský)[1] Kapela 1p12 Start 119,648,411 bp[1] Konec 119,744,226 bp[1]
Umístění genu (myš) Chr. Chromozom 3 (myš)[2] Kapela 3 | 3 F2.2 Start 98,313,170 bp[2] Konec 98,339,990 bp[2]
Exprese RNA vzor Další údaje o referenčních výrazech
Genová ontologie Molekulární funkce • oxidoreduktázová aktivita, působící na CH-OH skupinu dárců, NAD nebo NADP jako akceptor • Vazba NAD • aktivita fosfoglycerátdehydrogenázy • aktivita přenosu elektronů • aktivita oxidoreduktázy • Aktivita L-malátdehydrogenázy Buněčná složka • cytosol • extracelulární exosom Biologický proces • Proces biosyntézy L-serinu • vývoj mozku • metabolismus • oxidačně-redukční proces • proces biosyntézy buněčných aminokyselin • elektronový transportní řetězec • buněčný metabolický proces aminokyselin • metabolický proces glutaminu • metabolický proces glycinu • Metabolický proces L-serinu • threoninový metabolický proces • metabolický proces kyseliny gama-aminomáselné • regulace genové exprese • metabolický proces taurinu • vývoj míchy • vývoj gliových buněk • vývoj neurální trubice • neurogeneze • vývoj neuronové projekce • Přechod z G1 na G0 Zdroje:Amigo / QuickGO
Ortology
Druh	Člověk	Myš
Entrez	26227	236539
Ensembl	ENSG00000092621	ENSMUSG00000053398
UniProt	O43175	Q61753
RefSeq (mRNA)	NM_006623	NM_016966
RefSeq (protein)	NP_006614	NP_058662
Místo (UCSC)	Chr 1: 119,65 - 119,74 Mb	Chr 3: 98,31 - 98,34 Mb
PubMed Vyhledávání	[3]	[4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka Zobrazit / upravit myš

v enzymologie, D-3-fosfoglycerátdehydrogenáza (PHGDH) (ES 1.1.1.95 ) je enzym že primárně katalyzuje the chemické reakce

3-fosfo-D-glycerát + NAD⁺ ${displaystyle ightleftharpoons}$ 3-fosfonooxypyruvát + NADH + H⁺

2-hydroxyglutarát + NAD⁺ ${displaystyle ightleftharpoons}$ 2-oxoglutarát + NADH + H⁺

V prvním případě tedy dva substráty tohoto enzymu jsou 3-fosfo-D-glycerát a NAD⁺, zatímco jeho 3 produkty jsou 3-fosfohydroxypyruvát, NADH, a H⁺; v druhém případě jsou to dva substráty tohoto enzymu 2-hydroxyglutarát a NAD⁺, zatímco její 3 produkty jsou 2-oxoglutarát, NADH a H⁺.

Tento enzym patří do rodiny oxidoreduktázy, konkrétně těch, které působí na CH-OH skupinu dárce s NAD⁺ nebo NADP⁺ jako akceptor.

Nejčastěji studované varianty PHGDH jsou z E-coli a M. tuberculosis genomy.^[5] U lidí je tento enzym kódován PHGDH gen.^[6]

Funkce

3-fosfoglycerátdehydrogenáza katalyzuje přechod 3-fosfoglycerátu na 3-fosfohydroxypyruvát, což je odhodlaný krok ve fosforylované dráze L-serin biosyntéza. Je také důležité v cystein a glycin syntéza, které leží dále po proudu.^[7] Tato cesta představuje jediný způsob syntézy serinu ve většině organismů s výjimkou rostlin, které jedinečně vlastní více syntetických drah. Přesto se předpokládá, že fosforylovaná cesta, na které se PHGDH podílí, má zásadní roli v syntéze serinu používaného při vývojové signalizaci rostlin.^[8][9]

Kvůli roli serinu a glycinu jako neurotrofické faktory ve vyvíjejícím se mozku bylo prokázáno, že PHGDH má vysokou expresi v gliové a astrocyty buňky během nervového vývoje.^[10]

Mechanismus a regulace

3-fosfoglycerátdehydrogenáza pracuje mechanismem indukovaného přizpůsobení, aby katalyzoval přenos a hydrid od podkladu k NAD +, povinné kofaktor. Ve své aktivní konformaci má aktivní místo enzymu několik kationtových zbytků, které pravděpodobně stabilizují přechodový stav reakce mezi negativně nabitým substrátem a NAD⁺. Umístění je takové, že alfa uhlík substrátu a C4 nikotinamidového kruhu se dostanou do blízkosti, která usnadňuje přenos hydridu produkující NADH a oxidovaný substrát.^[5][11]

Aktivní místo lidského PHGDH. Zobrazeny klíčové zbytky (dva Arg a jeden His) a substráty. Vzdálenost 4,2 Å je mezi uhlíky, které procházejí hydridovým přenosem. Z 2G76 vykreslování PHGDH krystalizovalo s NAD⁺ a D-malát.

PHGDH je alostericky regulován jeho následným produktem, L-serinem. Tato zpětnovazebná inhibice je pochopitelná vzhledem k tomu, že 3-fosfoglycerát je meziproduktem v glykolytický cesta. Vzhledem k tomu, že PHGDH představuje závazný krok v produkci serinu v buňce, musí být tok touto cestou pečlivě kontrolován.

Ukázalo se, že vazba L-serinu vykazuje družstevní chování. Mutanty, které snižovaly tuto kooperativitu, také zvýšily citlivost na serinovou alosterickou inhibici, což naznačuje oddělení chemických mechanismů, které vedou k alosterické vazebné kooperativitě a inhibici aktivního místa.^[12] Mechanismus inhibice je typu Vmax, což naznačuje, že serin ovlivňuje spíše rychlost reakce než vazebnou afinitu aktivního místa.^[11][13]

Ačkoli se alosterické účinky L-serinu obvykle zaměřují na regulační výzkumy, bylo zjištěno, že v některých variantách enzymu je 3-fosfoglycerátdehydrogenáza inhibována na samostatném pozitivně nabitém alosterickém místě vysokými koncentracemi vlastního substrátu.^[5][14]

Struktura

3-fosfoglycerátdehydrogenáza je a tetramer, složený ze čtyř identických, asymetrických podjednotek. Kdykoli pouze maximálně dvě sousední podjednotky představují katalyticky aktivní místo; další dva jsou nuceni do neaktivní konformace. To vede k aktivitě poloviny míst s ohledem na aktivní i alosterická místa, což znamená, že pouze dvě místa aktivních podjednotek musí být vázána pro v podstatě maximální účinek s ohledem na katalýzu a inhibici.^[15] Existují určité důkazy, že k další inhibici dochází při vazbě třetí a čtvrté serinové molekuly, ale je relativně minimální.^[13]

Podjednotky z E-coli PHGDH mají tři odlišné domény, zatímco ty z M. tuberculosis mít čtyři. Je třeba poznamenat, že lidský enzym se více podobá enzymu M. tuberculosis, včetně místa pro inhibici alosterického substrátu. Konkrétně byly navrženy tři obecné typy PHGDH: Typ I, II a III. Typ III má dvě odlišné domény, postrádají obě alosterická místa a nachází se v různých jednobuněčných organismech. Typ II má vazebná místa pro serin a zahrnuje dobře studované E-coli PHGDH. Typ I obsahuje jak serinová, tak substrátová alosterická vazebná místa a zahrnuje M. tuberculosis a savčí PHGDH.^[5]

Regulace katalytické aktivity je považována za výsledek pohybu tuhých domén kolem pružných „závěsů“. Když se substrát váže na otevřené aktivní místo, závěs se otáčí a rozštěp uzavírá. Alosterická inhibice tedy pravděpodobně funguje tak, že zablokuje závěs ve stavu, který vytváří rozštěp otevřeného aktivního místa.^[13][16]

Krystalová struktura inhibovaného PHGDH z M. tuberculosis v důsledku alostericky vázaného serinu. Z vykreslování 3DC2.

Varianta z M. tuberculosis také vykazuje neobvyklý duální pH optimální pro katalytickou aktivitu.^[14]

Vývoj

3-fosfoglycerátdehydrogenáza má méně než 20% homologii s jinými NAD-závislými oxidoreduktázami a vykazuje významné rozdíly mezi druhy. Zdá se, že existuje konzervace ve zbytcích specifické vazebné domény, ale mezi variantami stále existují určité variace v kladně nabitých zbytcích aktivního místa. Například enzymy typu III PHGDH lze rozdělit do dvou podtříd, kde je klíč histidin zbytek je nahrazen a lysin zbytek.^[5][17]

Relevance nemoci

Homozygotní nebo složený heterozygot mutace způsobují 3-fosfoglycerátdehydrogenázu Neu-Laxova syndrom^[18][19] a nedostatek fosfoglycerátdehydrogenázy.^[20] Kromě toho je významně zkrácena životnost, je známo, že způsobují nedostatky PHGDH vrozená mikrocefalie, psychomotorická retardace a nepoddajný záchvaty u lidí i potkanů, pravděpodobně kvůli základní signalizaci v nervovém systému, se kterou je úzce spojen serin, glycin a další následné molekuly. Léčba obvykle zahrnuje orální doplnění serinu a glycinu a při zahájení se ukázala jako nejúčinnější in utero orálním požitím matkou.^[21][22]

Mutace které vedou ke zvýšené aktivitě PHGDH jsou také spojeny se zvýšeným rizikem onkogeneze, včetně určitých rakoviny prsu.^[23] Toto zjištění naznačuje, že cesty poskytující výstup pro odvádění uhlíku z glykolýzy mohou být prospěšné pro rychlý růst buněk.^[24]

Bylo hlášeno, že PHGDH může také katalyzovat konverzi alfa-ketoglutarát na Kyselina 2-hydroxyglutarová v určitých variantách. Předpokládá se tedy, že přispívá k mutaci enzymu 2-hydroxyglutarová acidurie u lidí, i když se diskutuje o tom, zda je tato katalýza sdílena lidským PHGDH či nikoli.^[5][25]

Reference

Další čtení

externí odkazy

• Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: O43175 (D-3-fosfoglycerátdehydrogenáza) na PDBe-KB.