Monomethyl auristatin E. - Monomethyl auristatin E
 | |
| Jména | |
|---|---|
| Název IUPAC (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R) -1-hydroxy-1 -fenylpropan-2-yl) amino) -1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methoxy-5-methyl-1 -oxoheptan-4- yl) -N, 3-dimethyl-2 - ((S) -3-methyl-2- (methylamino) butanamido) butanamid | |
| Ostatní jména Monomethylauristatin E. | |
| Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
| Zkratky | MMAE |
| ChemSpider | |
| Informační karta ECHA | 100.241.825  |
| KEGG | |
PubChem CID | |
| UNII | |
| |
| |
| Vlastnosti | |
| C39H67N5Ó7 | |
| Molární hmotnost | 717.993 g · mol−1 |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
 ověřit (co je   ?) | |
| Reference Infoboxu | |
Monomethyl auristatin E. (MMAE) je syntetický antineoplastické činidlo. Kvůli své toxicitě jej nelze použít jako drogu samotnou; místo toho je spojen s a monoklonální protilátka (MAB), který ji směruje do rakovina buňky. v Mezinárodní nechráněná jména pro konjugáty MMAE-MAB název vedotin označuje MMAE plus jeho spojovací strukturu s protilátkou.[1] Je to silný antimitotikum lék odvozený od peptidů vyskytujících se v mořských měkkýších bez ulity Dolabella auricularia volala dolastatiny které vykazují silnou aktivitu v preklinických studiích in vitro a in vivo proti řadě lymfomy, leukémie a solidní nádory. Tyto léky vykazují až 200násobnou účinnost vinblastin, další antimitotický lék používaný pro Hodgkinův lymfom stejně jako jiné typy rakoviny.[2]
MMAE je ve skutečnosti desmethyl-auristatin E; tj. N-terminál amino skupina má pouze jednu methyl substituent místo dvou jako v samotném auristatinu E.[2]
Mechanismus účinku
Monomethyl auristatin E je antimitotikum který inhibuje buněčné dělení blokováním polymerace tubulin. Linker k monoklonální protilátce je stabilní v extracelulární tekutina, ale je štěpena katepsin jakmile konjugát vstoupil do nádorové buňky, čímž se aktivuje antimitotický mechanismus.[3][4]
Struktura konjugátu MMAE-MAB. Linker, sestávající z aminokyselin valin (Val) a citrulin (Cit), je štěpen kathepsinem uvnitř nádorových buněk.[5]
Distanční sloupek (odst-aminobenzylkarbamát ) je označen zeleně, linker štěpitelný katepsinem je modrý a skupina připojení (skládající se z maleimid a kyselina kapronová ) je hnědá. Celý radikální uvnitř čtyř polí se volá vedotin.
Monoklonální protilátky / ADC
MMAE byl testován s různými monoklonálními protilátkami (obvykle tvořícími konjugát protilátka-lék ).
- cílení na protein CD30 který se nachází na maligních buňkách v anaplastický velkobuněčný lymfom a Hodgkinův lymfom:
- Brentuximab (cAC10), 3–5 jednotek MMAE na molekulu[3][4]
- cílení na glykoprotein GPNMB který je považován za agresivní melanom, gliom, rakovina prsu a další nádory:
- Glembatumumab (CR011, CDX-011), zkoumány pro léčbu rakoviny prsu a melanomu[6][7]
- cílení CD37:
- AGS67E, léčit lymfoidní malignita[8][9]
Příklady:
- Sofituzumab vedotin
- Polatuzumab vedotin (RG7596)
- Enfortumab vedotin
- Pinatuzumab vedotin
- Lifastuzumab vedotin
- Brentuximab vedotin
- Glembatumumab vedotin
- Indusatumab vedotin (MLN-0264) ve studiích fáze II[10]
Viz také
Reference
- ^ Prohlášení o nechráněném názvu přijatém Radou USAN: Vedotin
- ^ A b Dosio, F .; Brusa, P .; Cattel, L. (2011). „Sestavy imunotoxinů a protinádorových lékových konjugátů: Úloha propojení mezi složkami“. Toxiny. 3 (12): 848–883. doi:10,3390 / toxiny3070848. PMC 3202854. PMID 22069744.
- ^ A b Seattle Genetics: Brentuximab vedotin (SGN-35) Archivováno 16. července 2011 v Wayback Machine
- ^ A b Francisco, Joseph A; et al. (2003). „cAC10-vcMMAE, konjugát anti-CD30 – monomethyl auristatin E se silnou a selektivní protinádorovou aktivitou“ (PDF). Krev. 102 (4): 1458–1465. doi:10.1182 / krev-2003-01-0039. PMID 12714494.[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ A. Klementa (13. května 2013). „Sprunginnovation beim Hodgkin-Lymphom: Adcetris“. Österreichische Apothekerzeitung (v němčině) (10/2013): 67f.
- ^ Lékařské novinky dnes: CuraGen oznamuje rozšíření studie CR011-vcMMAE Fáze II u pokročilého karcinomu prsu
- ^ NCI Slovník léků: Glembatumumab vedotin
- ^ Pereira, DS; Guevara, CI; Jin, L; Mbong, N; Verlinský, A; Hsu, SJ; Aviña, H; Karki, S; Abad, JD; Yang, P; Moon, SJ; Malik, F; Choi, MY; An, Z; Morrison, K; Challita-Eid, PM; Doñate, F; Joseph, IB; Kipps, TJ; Dick, JE; Stover, DR (2015). „AGS67E, konjugát anti-CD37 monomethyluristatin E protilátka-lék jako potenciální terapeutikum pro malignity B / T-buněk a AML: nová role CD37 v AML“. Mol Cancer Ther. 14 (7): 1650–60. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0067. PMC 4557793. PMID 25934707.
- ^ Studie eskalačních dávek AGS67E podávaných jako monoterapie u pacientů s refrakterními nebo recidivujícími lymfoidními malignitami
- ^ Klinické studie s indusatumab vedotinem (MLN-0264). Březen 2015