RNF8 - RNF8

RNF8
Protein RNF8 PDB 2csw.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyRNF8, protein prstů prstů 8
Externí IDOMIM: 611685 MGI: 1929069 HomoloGene: 2944 Genové karty: RNF8
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomic location for RNF8
Genomic location for RNF8
Kapela6p21.2Start37,353,979 bp[1]
Konec37,394,734 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RNF8 203160 s at fs.png

PBB GE RNF8 203161 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9025

58230

Ensembl

ENSG00000112130

ENSMUSG00000090083

UniProt

O76064

Q8VC56

RefSeq (mRNA)

NM_003958
NM_183078

NM_021419

RefSeq (protein)

NP_003949
NP_898901

NP_067394

Místo (UCSC)Chr 6: 37,35 - 37,39 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

E3 ubikvitin-protein ligáza RNF8 je enzym že u lidí je kódován RNF8 gen.[4][5][6] RNF8 má aktivitu jak ve funkcích imunitního systému[7] a při opravě DNA.

Funkce

Protein kódovaný tímto genem obsahuje a Motiv prstenu RING a FHA doména. Ukázalo se, že tento protein interaguje s několika třídami II enzymy konjugující s ubikvitinem (E2), včetně UBE2E1 / UBCH6, UBE2E2, a UBE2E3, a může působit jako ubikvitin ligáza (E3) v ubikvitinace určitých jaderných proteinů. Alternativně byly hlášeny sestřihové varianty transkriptu kódující odlišné izoformy.[6]

RNF8 podporuje opravu poškození DNA třemi způsoby opravy DNA: homologní rekombinace oprava (HRR),[8] nehomologní spojování konců (NHEJ),[9][10] a oprava nukleotidové excize (NER).[9] Poškození DNA je považováno za primární příčinu rakovina a nedostatek opravy DNA může způsobit mutace vedoucí k rakovině.[11] Nedostatek RNF8 předurčuje myši k rakovině.[12][13]

Přestavba chromatinu

Po výskytu dvouřetězcového zlomu v DNA došlo k chromatin musí být uvolněný umožnit opravu DNA, buď HRR nebo NHEJ. Existují dvě cesty, které vedou k relaxaci chromatinu, jednu iniciovanou PARP1 a jeden iniciovaný γH2AX (fosforylovaná forma H2AX protein) (viz Přestavba chromatinu ). Remodelace chromatinu zahájená γH2AX závisí na RNF8, jak je popsáno níže.

The histon varianta H2AX tvoří asi 10% histonů H2A v lidském chromatinu.[14] V místě dvouřetězcového zlomu DNA je rozsah chromatinu s fosforylovaným γH2AX asi dva miliony párů bází.[14]

γH2AX sám o sobě nezpůsobuje dekondenzaci chromatinu, ale během několika sekund po ozáření protein „Mediator of the DNA damage checkpoint 1“ (MDC1 ) konkrétně se váže na γH2AX.[15][16] To je doprovázeno současnou akumulací proteinu RNF8 a proteinu pro opravu DNA NBS1 které se vážou k MDC1.[17] RNF8 zprostředkovává rozsáhlou dekondenzaci chromatinu prostřednictvím své následné interakce s CHD4 protein,[18] součást komplexu remodelace nukleosomů a deacetylázy NuRD.

RNF8 v homologní rekombinační opravě

Konec DNA resekce je klíčovým krokem v HRR opravě, která produkuje 3 'převisy, které poskytují platformu pro nábor proteinů zapojených do HRR opravy. The Komplex MRN, skládající se z Mre11, Rad50 a NBS1, provádí počáteční kroky této konečné resekce.[19] RNF8 ubikvitináty NBS1 (jak před, tak i po poškození DNA) a tato ubikvitinace je nutná pro efektivní homologní rekombinační opravu.[8] Ubikvitinace NBS1 pomocí RNF8 se však nevyžaduje pro roli NBS1 v jiném procesu opravy DNA, náchylném k chybám mikrohomologie zprostředkované spojování konců Oprava DNA.[8]

Zdá se, že RNF8 má v HRR také jiné role. RNF8, působící jako ubikvitin ligáza, mono-ubikvitinuje yH2AX, aby upoutal opravné molekuly DNA na léze DNA.[20] Zejména je potřeba aktivita RNF8 pro nábor BRCA1 pro opravu homologní rekombinací.[21]

RNF8 v nehomologním spojování konců

Ku protein je dimerní proteinový komplex, a heterodimer ze dvou polypeptidy, Ku70 a Ku80. Ku protein tvoří kruhovou strukturu. První krok dovnitř nehomologní spojování konců DNA oprava dvouvláknového zlomu je sklouznutí proteinu Ku (s jeho strukturou kruhového proteinu) přes každý z nich konec rozbitých DNA. Dva proteiny Ku, jeden na každém zlomeném konci, se navzájem váží a tvoří můstek.[22][23] To chrání konce DNA a tvoří platformu pro provoz dalších enzymů pro opravu DNA. Poté, co se zlomené konce spojí, oba proteiny Ku stále obklopují nyní neporušenou DNA a již nemohou vyklouznout z konce. Ku proteiny musí být odstraněny, jinak způsobí ztrátu životaschopnosti buněk.[24] Odstranění proteinu Ku se provádí buď ubikvitinací Ku80 RNF8, což umožňuje jeho uvolnění z proteinového kruhu Ku,[25] nebo jinde NEDD8 podporoval ubikvitinaci proteinu Ku, což způsobilo jeho uvolnění z DNA.[24]

RNF8 v Nucleotide Excision Repair

UV -indukovaná tvorba pyrimidinových dimerů v DNA může vést k buněčné smrti, pokud nejsou léze opraveny. Většina oprav těchto lézí je pomocí opravy nukleotidové excize.[26] Po ultrafialovém záření je RNF8 přijímán do míst poškození DNA indukovaných UV zářením a ubikvitinátů chromatin součástka histon H2A. Tyto reakce poskytují částečnou ochranu před UV zářením.[9][27]

Porucha spermatogeneze

Spermatogeneze je proces, ve kterém spermie jsou vyrobeny z spermatogonické kmenové buňky prostřednictvím mitóza a redukční dělení buněk. Hlavní funkcí meiózy je homologní rekombinace oprava tohoto zárodečná linie DNA.[Citace je zapotřebí ] RNF8 hraje zásadní roli v signalizaci přítomnosti dvouřetězcových zlomů DNA. Samci myší s a genový knockout pro RNF8 mají poruchu spermatogeneze, zjevně v důsledku poruchy homologní rekombinační opravy.[12]

Interakce

Bylo prokázáno, že RNF8 komunikovat s Receptor retinoidů X alfa.[28]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000112130 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (červen 1998). „Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. X. Kompletní sekvence 100 nových klonů cDNA z mozku, které mohou kódovat velké proteiny in vitro“. Výzkum DNA. 5 (3): 169–76. doi:10.1093 / dnares / 5.3.169. PMID  9734811.
  5. ^ Seki N, Hattori A, Sugano S, Suzuki Y, Nakagawara A, Ohhira M, Muramatsu M, Hori T, Saito T (leden 1999). „Izolace, tkáňová exprese a chromozomální přiřazení nového lidského genu, který kóduje protein s motivem prstenu RING“. Journal of Human Genetics. 43 (4): 272–4. doi:10,1007 / s100380050088. PMID  9852682.
  6. ^ A b „Entrez Gene: protein prstenů RNF8 8“.
  7. ^ Ramachandran S, Chahwan R, Nepal RM, Frieder D, Panier S, Roa S, Zaheen A, Durocher D, Scharff MD, Martin A (2010). „Kaskáda ubikvitin ligasy RNF8 / RNF168 usnadňuje rekombinaci přepínání tříd“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107 (2): 809–14. Bibcode:2010PNAS..107..809R. doi:10.1073 / pnas.0913790107. PMC  2818930. PMID  20080757.
  8. ^ A b C Lu CS, Truong LN, Aslanian A, Shi LZ, Li Y, Hwang PY, Koh KH, Hunter T, Yates JR, Berns MW, Wu X (2012). „Prstový protein RING RNF8 ubikvitinuje Nbs1, aby podpořil opravu dvouřetězcového zlomu DNA homologní rekombinací“. J. Biol. Chem. 287 (52): 43984–94. doi:10,1074 / jbc.M112.421545. PMC  3527981. PMID  23115235.
  9. ^ A b C Marteijn JA, Bekker-Jensen S, Mailand N, Lans H, Schwertman P, Gourdin AM, Dantuma NP, Lukas J, Vermeulen W (2009). „Nukleotidová excize opravná indukovaná H2A ubikvitinace závisí na MDC1 a RNF8 a odhaluje univerzální odpověď na poškození DNA“. J. Cell Biol. 186 (6): 835–47. doi:10.1083 / jcb.200902150. PMC  2753161. PMID  19797077.
  10. ^ Feng L, Chen J (2012). „E3 ligáza RNF8 reguluje odstranění KU80 a opravu NHEJ“. Nat. Struct. Mol. Biol. 19 (2): 201–6. doi:10.1038 / nsmb.2211. PMC  3888515. PMID  22266820.
  11. ^ Kastan MB (duben 2008). „Odpovědi na poškození DNA: mechanismy a role v lidských onemocněních: přednáška G.H.A. Clowes Memorial Award 2007“. Výzkum molekulární rakoviny. 6 (4): 517–24. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0020. PMID  18403632.
  12. ^ A b Li L, Halaby MJ, Hakem A, Cardoso R, El Ghamrasni S, Harding S, Chan N, Bristow R, Sanchez O, Durocher D, Hakem R (2010). „Nedostatek Rnf8 zhoršuje rekombinaci přepínání tříd, spermatogenezi a genomovou integritu a předurčuje k rakovině“. J. Exp. Med. 207 (5): 983–97. doi:10.1084 / jem.20092437. PMC  2867283. PMID  20385750.
  13. ^ Halaby MJ, Hakem A, Li L, El Ghamrasni S, Venkatesan S, Hande PM, Sanchez O, Hakem R (2013). „Synergická interakce Rnf8 a p53 při ochraně před genomovou nestabilitou a tumorigenezí“. PLOS Genet. 9 (1): e1003259. doi:10.1371 / journal.pgen.1003259. PMC  3561120. PMID  23382699.
  14. ^ A b Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (1998). „Dvouřetězcové zlomy DNA indukují fosforylaci histonu H2AX na serinu 139“. J. Biol. Chem. 273 (10): 5858–68. doi:10.1074 / jbc.273.10.5858. PMID  9488723.
  15. ^ Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J (2007). „RNF8 ubikvityláty histonů při dvouřetězcových zlomech DNA a podporuje shromažďování opravných proteinů“. Buňka. 131 (5): 887–900. doi:10.1016 / j.cell.2007.09.040. PMID  18001824.
  16. ^ Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP (2005). „MDC1 přímo váže fosforylovaný histon H2AX k regulaci buněčných odpovědí na dvouřetězcové zlomy DNA“. Buňka. 123 (7): 1213–26. doi:10.1016 / j.cell.2005.09.038. PMID  16377563.
  17. ^ Chapman JR, Jackson SP (2008). „Fosfo-závislé interakce mezi NBS1 a MDC1 zprostředkovávají retenci chromatinu komplexu MRN v místech poškození DNA“. EMBO Rep. 9 (8): 795–801. doi:10.1038 / embor.2008.103. PMC  2442910. PMID  18583988.
  18. ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP (2012). „Nová nekatalytická role ubikvitin ligázy RNF8 při rozvíjení struktury chromatinu vyššího řádu“. EMBO J.. 31 (11): 2511–27. doi:10.1038 / emboj.2012.104. PMC  3365417. PMID  22531782.
  19. ^ Liu T, Huang J (2016). „Resekce konce DNA: fakta a mechanismy“. Genomika Proteomika Bioinformatika. 14 (3): 126–30. doi:10.1016 / j.gpb.2016.05.002. PMC  4936662. PMID  27240470.
  20. ^ Yamamoto T, Taira Nihira N, Yogosawa S, Aoki K, Takeda H, Sawasaki T, Yoshida K (2017). „Interakce mezi RNF8 a DYRK2 je nutná pro nábor molekul pro opravu DNA do dvouřetězcových zlomů DNA“. FEBS Lett. 591 (6): 842–853. doi:10.1002/1873-3468.12596. PMID  28194753.
  21. ^ Hodge CD, Ismail IH, Edwards RA, Hura GL, Xiao AT, Tainer JA, Hendzel MJ, Glover JN (2016). „RNF8 E3 ubikvitinová ligáza stimuluje konjugační aktivitu Ubc13 E2, která je nezbytná pro signalizaci přerušení DNA dvojitého vlákna a nábor nádoru BRCA1“. J. Biol. Chem. 291 (18): 9396–410. doi:10,1074 / jbc.M116.715698. PMC  4850281. PMID  26903517.
  22. ^ Jones JM, Gellert M, Yang W (2001). „Ku most přes rozbitou DNA“. Struktura. 9 (10): 881–4. doi:10.1016 / s0969-2126 (01) 00658-x. PMID  11591342.
  23. ^ Rulten SL, Grundy GJ (2017). „Nehomologní spojování konců: Společná interakční místa a výměna mnoha faktorů v procesu opravy DNA“. BioEssays. 39 (3): 1600209. doi:10.1002 / bies.201600209. PMID  28133776. S2CID  205477344.
  24. ^ A b Brown JS, Lukashchuk N, Sczaniecka-Clift M, Britton S, le Sage C, Calsou P, Beli P, Galanty Y, Jackson SP (2015). „Neddylace podporuje ubikvitylaci a uvolňování Ku z míst poškození DNA“. Cell Rep. 11 (5): 704–14. doi:10.1016 / j.celrep.2015.03.058. PMC  4431666. PMID  25921528.
  25. ^ Postow L, Ghenoiu C, Woo EM, Krutchinsky AN, Chait BT, Funabiki H (2008). „Odstranění Ku80 z DNA prostřednictvím ubikvitity indukované dvouřetězcovou zlomeninou“. J. Cell Biol. 182 (3): 467–79. doi:10.1083 / jcb.200802146. PMC  2500133. PMID  18678709.
  26. ^ Douki T, von Koschembahr A, Cadet J (2017). „Pohled na opravu DNA pyrimidinových dimerů indukovaných UV zářením pomocí chromatografických metod“. Photochem. Fotobiol. 93 (1): 207–215. doi:10.1111 / php.12685. PMID  27935042.
  27. ^ Sakasai R, Tibbetts R (2008). „RNF8-dependentní a RNF8-nezávislá regulace 53BP1 v reakci na poškození DNA“. J. Biol. Chem. 283 (20): 13549–55. doi:10,1074 / jbc.M710197200. PMID  18337245.
  28. ^ Takano Y, Adachi S, Okuno M, Muto Y, Yoshioka T, Matsushima-Nishiwaki R, Tsurumi H, Ito K, Friedman SL, Moriwaki H, Kojima S, Okano Y (duben 2004). „Prstový protein RING, RNF8, interaguje s retinoidním X receptorem alfa a zvyšuje jeho aktivitu stimulující transkripci.“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (18): 18926–34. doi:10,1074 / jbc.M309148200. PMID  14981089.

Další čtení

externí odkazy