Caspase 11 - Caspase 11 - Wikipedia

Caspase-11
Identifikátory
EC číslo3.4.22.64
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum

Murine kaspáza-11a jeho lidské homology kaspáza-4 a kaspáza-5, jsou savčí intracelulární receptory proteázy aktivováno TLR4 a TLR3 signalizace během vrozená imunitní odpověď. Caspase-11, také nazývaná nekanonická inflammasome, je aktivován TLR3 /TLR4 -TRIF signalizace a přímo se váže cytosolický lipopolysacharid (LPS), hlavní konstrukční prvek Gramnegativní bakterie buněčné stěny. Aktivace kaspázy-11 pomocí LPS je známo, že způsobuje aktivaci jiných kaspáza bílkoviny, vedoucí k septický šok, pyroptóza a často smrt organismu.[1]

Dějiny

LPS je známý aktivátor vrozených imunitních odpovědí. Extracelulární LPS se specificky váže na buněčný povrchový receptor TLR4. Vazba LPS na TLR4 následně způsobí iniciaci MyD88 a TRIF signální dráhy, vedoucí k expresi pro-zánětlivé molekuly a cytokiny. Tyto zánětlivé mediátory způsobují hostitele toxický šok a sepse v důsledku hyperaktivní imunitní odpovědi na LPS.[2] Až donedávna byl TLR4 považován za jediný receptor pro LPS.

V roce 2013 se však ukázalo, že TLR4 knockout myši ošetřeno ligandem TLR3 poly I: C stále umírá na toxický šok vyvolaný léčením LPS. Naopak bylo také zjištěno, že u myší TLR4 ošetřených poly I: C a u myší s dvojitým knockoutem kaspázy-11 se nevyvinul toxický šok v reakci na LPS. Tyto výsledky naznačují, že TLR4 není jediným receptorem LPS, ale že kaspáza-11 také reaguje na přítomnost LPS. Následně se ukázalo, že kaspáza-11 je cytosolický protein, který reaguje pouze na intracelulární cytosolický LPS.[3]

Ačkoli se předpokládalo, že kaspáza-11 je aktivována pouze TLR4, tyto experimenty ukázaly, že byla ve skutečnosti aktivována signalizací TRIF zprostředkovanou stimulací TLR4 i TLR3. Kaspáza-11 proto může zprostředkovat snímání LPS hostitele i v nepřítomnosti TLR4 za předpokladu, že je poskytnut alternativní signál závislý na TRIF (např. Prostřednictvím TLR3).

Mechanismus

Aktivace TRIF je nutná pro upregulaci pro -kaspáza-11 (neaktivní předchůdce aktivní kaspázy-11) a exprese zprostředkovaná kaspázou-11.[4] Jakmile je kaspáza-11 exprimována, je schopna vázat pouze cytosolický LPS a nemůže reagovat na extracelulární LPS. Caspase-11 rozpozná pouze hexa- a penta-acylovaný formy LPS.[3] LPS vstupuje do cytosolu prostřednictvím intracelulární infekce vakuolární Gramnegativní bakterie. Tyto bakterie aktivují IFN-indukované guanylátové vazebné proteiny, o nichž se předpokládá, že zprostředkovávají aktivaci kaspázy-11 podporou vakuolární lýzy a uvolňování bakterií a LPS, které produkují, do cytoplazmy.[5][6]

Překvapivě se nedávno ukázalo, že LPS aktivuje kaspázu-11 nikoli prostřednictvím a receptor /lešení mediátor, ale prostřednictvím přímé vazby LPS na kaspázu-11 CARD doména.[1] Tento mechanismus kontrastuje s mechanismem kanonický inflammasom, ve kterém se aktivuje bakteriální ligand kaspáza-1 prostřednictvím předního proteinu senzoru, a to je důvod, proč se kaspáza-11 často označuje jako nekanonický inflammasom. Aktivace kaspázy-11 přímou vazbou na LPS představuje nový a bezprecedentní mechanismus pro aktivaci kaspázy.[1]

Výsledkem aktivace kaspázy-11 je pyroptóza, forma smrti lytických buněk, která uvolňuje zánětlivé molekuly, jako je ATP, HMGB1 a IL-1α z cytosolu. Zánětlivé cytokiny jako např IL-1 p a IL-18 jsou také často vyráběny. Produkce IL-1 p pod kaspázou-11 vyžaduje další kanonický inflammasom, nazývaný NLRP3 inflammasome, který aktivuje kaspázu-1.[7] Mechanismus spojující kaspázu-11 s NLRP3 není v současné době znám.

Pyroptosa byla navržena k zajištění imunitní obrany vystavením cytosolických bakterií infikujících pyroptotickou buňku extracelulární imunitní obraně, včetně dalších imunitních buněk, jako jsou neutrofily. Zatímco pyroptosa zprostředkovaná kaspázou-11 poskytuje obranu proti patogenům, bylo také prokázáno, že také poškozuje hostitele.[4]

Ukázalo se, že doména CARD kaspázy-11 se asociuje s AIP-1 a kofilinem, aby usnadnila depolymerizaci aktinu.[8] Kromě toho asociace s aktinovým cytoskeletem obklopujícím fagozom přispívá k okyselení lysozomu.[9]

Chemická reakce

Caspase-11 (ES 3.4.22.64, CASP-11) je enzym který má výhodnou sekvenci štěpení (Ile / Leu / Val / Phe) -Gly-His-Asp, s přísným požadavkem na Asp v poloze P1.[10]

Lékařský význam

Zdá se, že kaspáza-11 poskytuje imunitní obranu proti bakteriím, které vstupují do cytosolu hostitelské buňky nebo do něj vstupují. Ukázalo se, že kaspázu-11 aktivuje Burkholderia pseudomallei, Gramnegativní bakterie nalezené v půdě jihovýchodní Asie, které způsobují závažné melioidóza.[3] Ukázala se kaspáza-11 in vitro bude aktivován Shigella flexneri infekce, zatímco model morčete z Shigella Bylo prokázáno, že infekce aktivuje lidský homolog kaspázy-11, kaspáza-4.[3] U bakterií, které obvykle nepřistupují k hostitelskému cytosolu, je kaspáza-11 aktivována se zpožděnou kinetikou, pokud gramnegativní bakterie aberantně uniknou vakuola a vstoupit do cytoplazmy.[11]

Ukázalo se, že kaspáza-11 přispívá k letalitě v myších modelech sepse.[12] Může dojít k toxickému šoku a sepse, pokud příliš mnoho hostitelských buněk podstoupí pyroptózu, buď v důsledku nadměrné stimulace imunitního systému uvolněným cytoplazmatickým obsahem, nebo v důsledku vyčerpání hostitelských buněk.[7] Mechanismus, kterým pyroptóza přispívá k septickému šoku a smrti, však není dobře znám HMGB1 Předpokládá se, že vydání hraje roli.[7]

Reference

  1. ^ A b C Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, Hu L, Shao F (říjen 2014). „Zánětlivé kaspázy jsou vrozené imunitní receptory pro intracelulární LPS.“ Příroda. 514 (7521): 187–92. Bibcode:2014 Natur.514..187S. doi:10.1038 / příroda13683. PMID  25119034.
  2. ^ Murphy K (2012). Janewayova imunobiologie. New York: Garland Science. ISBN  9780815342434.
  3. ^ A b C d Hagar JA, Miao EA (únor 2014). „Detekce cytosolických bakterií zánětlivými kaspázami“. Současný názor v mikrobiologii. 17: 61–6. doi:10.1016 / j.mib.2013.11.008. PMC  3942666. PMID  24581694.
  4. ^ A b Broz P, Monack DM (únor 2013). „Nekanonické inflammasomy: aktivace kaspázy-11 a efektorové mechanismy“. PLoS patogeny. 9 (2): e1003144. doi:10.1371 / journal.ppat.1003144. PMC  3585133. PMID  23468620.
  5. ^ Pilla DM, Hagar JA, Haldar AK, Mason AK, Degrandi D, Pfeffer K, Ernst RK, Yamamoto M, Miao EA, Coers J (duben 2014). „Guanylát vázající proteiny podporují pyroptosu závislou na kaspáze-11 v reakci na cytoplazmatický LPS“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (16): 6046–51. Bibcode:2014PNAS..111.6046P. doi:10.1073 / pnas.1321700111. PMC  4000848. PMID  24715728.
  6. ^ Meunier E, Dick MS, Dreier RF, Schürmann N, Kenzelmann Broz D, Warming S, Roose-Girma M, Bumann D, Kayagaki N, Takeda K, Yamamoto M, Broz P (květen 2014). „Aktivace kaspázy-11 vyžaduje lýzu vakuol obsahujících patogen pomocí GTPáz indukovaných IFN“. Příroda. 509 (7500): 366–70. Bibcode:2014 Natur.509..366M. doi:10.1038 / příroda13157. PMID  24739961.
  7. ^ A b C Aachoui Y, Sagulenko V, Miao EA, Stacey KJ (červen 2013). „Inflammasomem zprostředkovaná pyroptotická a apoptotická smrt buněk a obrana proti infekci“. Současný názor v mikrobiologii. 16 (3): 319–26. doi:10.1016 / j.mib.2013.04.004. PMC  3742712. PMID  23707339.
  8. ^ Li J, Brieher WM, Scimone ML, Kang SJ, Zhu H, Yin H, von Andrian UH, Mitchison T, Yuan J (březen 2007). „Kaspáza-11 reguluje migraci buněk podporou depolymerizace aktinu zprostředkovanou Aip1-kofilinem“. Přírodní buněčná biologie. 9 (3): 276–86. doi:10.1038 / ncb1541. PMID  17293856.
  9. ^ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z, Jacobson K, Moorman NJ, Vilen BJ (červenec 2018). „Aktivita mTORC2 narušuje acidifikaci lyzosomů u systémového lupus erythematosus narušením štěpení kaspázy-1 rab39a“. Journal of Immunology. 201 (2): 371–382. doi:10,4049 / jimmunol.1701712. PMC  6039264. PMID  29866702.
  10. ^ Kang SJ, Wang S, Hara H, Peterson EP, Namura S, Amin-Hanjani S, Huang Z, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Thornberry NA, Moskowitz MA, Yuan J (květen 2000). „Dvojí role kaspázy-11 při zprostředkování aktivace kaspázy-1 a kaspázy-3 za patologických podmínek“. The Journal of Cell Biology. 149 (3): 613–22. doi:10.1083 / jcb.149.3.613. PMC  2174843. PMID  10791975.
  11. ^ Casson CN, Shin S (prosinec 2013). „Smrt buněk zprostředkovaná inflammasomy v reakci na bakteriální patogeny, které vstupují do cytosolu hostitelské buňky: poučení z legionella pneumophila“. Hranice v buněčné a infekční mikrobiologii. 3: 111. doi:10.3389 / fcimb.2013.00111. PMC  3873505. PMID  24409420.
  12. ^ Jiménez Fernández D, Lamkanfi M (březen 2015). „Zánětlivé kaspázy: klíčové regulátory zánětu a buněčné smrti“. Biologická chemie. 396 (3): 193–203. doi:10.1515 / hsz-2014-0253. PMID  25389992.

externí odkazy