Protein tuberózní sklerózy - Tuberous sclerosis protein

tuberózní skleróza 1
Identifikátory
SymbolTSC1
Alt. symbolyTSC
Gen NCBI7248
HGNC12362
OMIM605284
RefSeqNM_000368
UniProtQ92574
Další údaje
MístoChr. 9 q34
tuberózní skleróza 2
Identifikátory
SymbolTSC2
Alt. symbolyTSC4
Gen NCBI7249
HGNC12363
OMIM191092
RefSeqNM_000548
UniProtP49815
Další údaje
MístoChr. 16 p13.3

Proteiny tuberózní sklerózy 1 a 2, také známé jako TSC1 (hamartin) a TSC2 (tuberin) tvoří proteinový komplex. Kódující dva geny jsou TSC1 a TSC2. Komplex je znám jako tumor supresor. Mutace v těchto genech mohou způsobit komplex tuberózní sklerózy. V závislosti na stupni onemocnění mentální retardace, epilepsie a nádory kůže, sítnice, srdce, ledvin a centrálního nervového systému mohou být příznaky.

Fyziologické role

Komplex TSC1 / TSC2 integruje signály prostředí, jako je stres a energetický stav droždí a stres, energetický stav a růstové faktory u savců do TOR signalizace. V případě stresu (Poškození DNA, hypoxie ) nebo nízká dostupnost energie, aktivuje se a reguluje proteosyntéza dolů. Faktory růstu vést k inhibici komplexu a mít pozitivní vliv na syntézu bílkovin. Vady jeho genů vedou k menší kontrole buněčného růstu a mohou způsobit tuberózní sklerózu nebo komplex tuberózní sklerózy (TSC).[1] TSC je vzácné genetické onemocnění způsobující růst benigních nádorů v mozku a na dalších životně důležitých orgánech. Kombinace příznaků může zahrnovat záchvaty, zpoždění vývoje, problémy s chováním, abnormality kůže, onemocnění plic a ledvin.

Nařízení

Proteiny TSC1 a TSC2 tvoří a heterodimerní komplex, který funguje jako důležitý integrátor různých signálních drah ovládajících signalizaci mTOR, zejména regulací mTORC1 aktivita.[2] TSC2 obsahuje a Protein aktivující GTPázu (GAP) doména, u které bylo prokázáno, že stimuluje (reguluje dolů) aktivitu GTPázy malé GTPázy Rheb,[3] což je - ve formě vázané na GTP - aktivátor mTORC1. TSC1 nemá doménu GAP, ale funguje jako stabilizátor TSC2 tím, že jej chrání před degradací.[4] Aktivita komplexu TSC1-TSC2 je regulována fosforylací různých Ser a Thr weby zprostředkované následujícími cestami:

  • Signalizace PI3K-AKT: AKT inhibuje TSC1-TSC2 fosforylací TSC2 na 2 až 5 místech. Molekulární mechanismus však dosud není znám, protože aktivita GAP TSC2 není těmito událostmi fosforylace významně ovlivněna.[5][6]
  • Nízké energetické hladiny a stres: proteinová kináza závislá na AMP AMPK fosforyluje a tím aktivuje TSC1-TSC2 fosforylací alespoň 2 zbytků TSC2.[7]
  • Hypoxie: Hypoxií indukovatelný faktor α HIFα indukuje REDD1 při nízké hladině kyslíku. Ukázalo se, že REDD1 aktivuje TSC1-TSC2 neutralizací inhibice závislé na AKT.[8]
  • Signalizace ERK-RSK: Když je aktivována pomocí ERK, RSK fosforyluje a inhibuje TSC1-TSC2. TSC2 má 3 místa pro fosforylaci pro RSK. Dva z nich jsou také substráty AKT.[9]

Gen

Gen TSC1 je lokalizován na chromozom 9q 34 a kóduje 130 kDa proteinový hamartin obsahující 1163 aminokyseliny. Gen TSC2 je umístěn na chromozomu 16p13.3 a kóduje 200 kDa proteinový tuberin obsahující 1807 aminokyselin.

Struktura bílkovin

Byly identifikovány následující funkce tuberinu:

  • Funkce proteinu urychlujícího GTPázu (GAP) pro Rap1a GTPáza.[10]
  • C-terminální transkripční aktivační domény.[11]
  • Selektivní modulace transkripce zprostředkovaná členy steroidní receptor nadčeleď.[12]

Reference

  1. ^ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (září 2006 ). „TSC2 integruje signály Wnt a energie prostřednictvím koordinované fosforylace pomocí AMPK a GSK3 k regulaci buněčného růstu“. Buňka. 126 (5): 955–68. doi:10.1016 / j.cell.2006.06.055. PMID  16959574. S2CID  16047397.
  2. ^ Huang J, Manning BD (únor 2009). „Složitá souhra mezi Akt, TSC2 a dvěma komplexy mTOR“. Biochem. Soc. Trans. 37 (Pt 1): 217–22. doi:10.1042 / BST0370217. PMC  2778026. PMID  19143635.
  3. ^ Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL (srpen 2003). „Rheb GTPáza je přímým cílem aktivity TSC2 GAP a reguluje signalizaci mTOR“. Genes Dev. 17 (15): 1829–34. doi:10.1101 / gad.1110003. PMC  196227. PMID  12869586.
  4. ^ Benvenuto G, Li S, Brown SJ, Braverman R, Vass WC, Cheadle JP, Halley DJ, Sampson JR, Wienecke R, DeClue JE (prosinec 2000). „Hamartin s genovým produktem tuberózní sklerózy-1 (TSC1) potlačuje buněčný růst a zvyšuje expresi tuberinu TSC2 tím, že inhibuje jeho ubikvitinaci“. Onkogen. 19 (54): 6306–16. doi:10.1038 / sj.onc.1204009. PMID  11175345.
  5. ^ Manning BD, Tee AR, Logsdon MN, Blenis J, Cantley LC (červenec 2002). "Identifikace tuberózního sklerotického komplexu-2 tumor supresorového genového produktu tuberin jako cíl fosfoinositid 3-kinázy / akt dráhy". Mol. Buňka. 10 (1): 151–62. doi:10.1016 / S1097-2765 (02) 00568-3. PMID  12150915.
  6. ^ Huang J, Manning BD (červen 2008). „Komplex TSC1-TSC2: molekulární rozvaděč kontrolující růst buněk“. Biochem. J. 412 (2): 179–90. doi:10.1042 / BJ20080281. PMC  2735030. PMID  18466115.
  7. ^ Inoki K, Zhu T, Guan KL (listopad 2003). „TSC2 zprostředkovává buněčnou energetickou reakci k řízení buněčného růstu a přežití“. Buňka. 115 (5): 577–90. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00929-2. PMID  14651849. S2CID  18173817.
  8. ^ DeYoung MP, Horak P, Sofer A, Sgroi D, Ellisen LW (leden 2008). „Hypoxie reguluje signalizaci TSC1 / 2-mTOR a potlačení nádoru prostřednictvím REDD1 zprostředkovaného převodu 14-3-3“. Genes Dev. 22 (2): 239–51. doi:10.1101 / gad.1617608. PMC  2192757. PMID  18198340.
  9. ^ Roux PP, Ballif BA, Anjum R, Gygi SP, Blenis J (září 2004). „Nádor podporující estery forbolů a aktivovaný Ras inaktivují komplex potlačující tumor tuberózní sklerózy prostřednictvím p90 ribozomální S6 kinázy“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (37): 13489–94. Bibcode:2004PNAS..10113489R. doi:10.1073 / pnas.0405659101. PMC  518784. PMID  15342917.
  10. ^ Wienecke R, König A, DeClue JE (červenec 1995). „Identifikace tuberinu, produktu tuberózní sklerózy-2. Tuberin má specifickou aktivitu Rap1GAP“. J. Biol. Chem. 270 (27): 16409–14. doi:10.1074 / jbc.270.27.16409. PMID  7608212.
  11. ^ Tsuchiya H, Orimoto K, Kobayashi K, Hino O (únor 1996). „Přítomnost silných transkripčních aktivačních domén v produktu genu predisponující tuberózní sklerózy (Tsc2) modelu krys Eker“. Cancer Res. 56 (3): 429–33. PMID  8564946.
  12. ^ Henry KW, Yuan X, Koszewski NJ, Onda H, Kwiatkowski DJ, Noonan DJ (srpen 1998). „Produkt genu 2 pro tuberózní sklerózu moduluje transkripci zprostředkovanou členy rodiny receptorů steroidních hormonů“. J. Biol. Chem. 273 (32): 20535–9. doi:10.1074 / jbc.273.32.20535. PMID  9685410.

Další čtení