Dock4 - Dock4

DOCK4
Identifikátory
AliasyDOCK4, Dock4, dedikátor cytokineze 4
Externí IDOMIM: 607679 MGI: 1918006 HomoloGene: 56680 Genové karty: DOCK4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro DOCK4
Genomické umístění pro DOCK4
Kapela7q31.1Start111,726,110 bp[1]
Konec112,206,407 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE DOCK4 205003 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9732

238130

Ensembl

ENSG00000128512

ENSMUSG00000035954

UniProt

Q8N1I0

P59764

RefSeq (mRNA)

NM_014705
NM_001363540

NM_172803

RefSeq (protein)

NP_055520
NP_001350469

NP_766391

Místo (UCSC)Chr 7: 111,73 - 112,21 MbChr 12: 40,45 - 40,85 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Dock4, (Dedikátor ÓF Cytokinesis 4) také známý jako DOCK4, je velká (~ 190 kDa) protein zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho intracelulární signalizační sítě.[5] Je členem podrodiny DOCK-B DOK rodina guaninové nukleotidové výměnné faktory (GEF), které fungují jako aktivátory malých G proteiny. Dock4 aktivuje malé G proteiny Rac a Rap1.

Objev

Dock4 byl objeven jako genový produkt který byl narušen během nádor progrese v modelu odvozeném od myší rakoviny osteosarkom buněčná linie.[6] Následující Northern blot analýza odhalila vysoké úrovně Dock4 výraz v kosterní sval, prostata a vaječník stejně jako nižší úrovně v srdce, placenta a dvojtečka. Samostatná studie uvádí expresi Dock4 varianta spoje (Dock4-Ex49 ) v mozku, vnitřní ucho a oko.[7]

Struktura a funkce

Dock4 je součástí velké třídy proteinů (GEF), které přispívají k buněčným signalizačním událostem aktivací malých G proteinů. V klidovém stavu jsou na G proteiny vázány Guanosin difosfát (HDP) a jejich aktivace vyžaduje disociaci HDP a vazbu na guanosin trifosfát (GTP). GEF aktivují G proteiny podporou této nukleotidové výměny.

Uspořádání domén Dock4 je do značné míry ekvivalentní uspořádání domén Dock180 (archetypální člen DOK rodina) a další členové rodiny DOCK-A / B (35% sekvenční identita s Dockem 180, 39% s Dock2 a 54% s Dock3[6]). Dock4 však obsahuje jedinečnou sadu motivy na jeho prolin -bohatý C-konec které zahrnují a Src -závazný web, který je sdílen s CED-5, C. elegans ortolog savčích DOCK proteinů.[6] Dock4 také obsahuje a DHR2 doména (také známý jako Docker2 nebo CZH2), který je konzervován mezi proteiny rodiny DOCK a zprostředkovává funkce závislé na GEF, a DHR1 doména (CZH1 / Docker1), u kterého bylo prokázáno, že se váže PtdIns (3,4,5) P3,[8] důležitý krok při náboru do plazmatická membrána.

Regulace aktivity Dock4

Proteiny rodiny DOCK jsou samy o sobě neúčinné při podpoře výměny nukleotidů, protože se zdá, že přijímají autoinhibitory konformace v klidovém stavu. The adaptační protein ELMO Bylo prokázáno, že váže proteiny DOCK a indukuje konformační změnu, která zmírňuje inhibici a umožňuje G proteinům přístup k doméně DHR2.[9] Vazba na ELMO vyžaduje atypické Doména PH ELMO a zahrnuje také interakci mezi N-terminál SH3 doména DOCK a motiv bohatý na prolin na C-konci ELMO.[10] ELMO také váže aktivovanou formu malého G proteinu RhoG a ukázalo se, že to podporuje signalizaci závislou na DOCKu tím, že pomáhá rekrutovat ELMO-DOCK komplex do oblastí vysokých Podklad dostupnost (obvykle plazmatická membrána).[11] C-konec DOCK proteinů interaguje s jiným adaptorovým proteinem, Crk.[12][13] Dock4 prochází náborem závislým na RhoG / ELMO do plazmatické membrány a podporuje migrace v fibroblasty.[14] U krys hipokampální neurony Dock4 tvoří s trimerickým komplexem ELMO2 a CrkII který je vyžadován pro normální vývoj dendrity.[15] V poslední době byla pro Dock4 popsána role jako součást Wnt signální cesta který reguluje proliferace buněk a migrace. V tomto systému byl údajně podroben Dock4 fosforylace podle Glykogen syntáza kináza 3 (GSK-3), který stimuloval zvýšení aktivity Dock4 GEF.[16]

Signalizace po proudu od Dock4

Proteiny rodiny DOCK přispívají k buněčné signalizaci aktivací G proteinů rodiny Rho, jako jsou Rac a Cdc42.[17] Ukázalo se také, že Dock4 aktivuje Rap1,[6] funkce, která dosud nebyla hlášena v žádném z dalších proteinů rodiny DOCK. Aktivace Rac závislá na Dock4 reguluje reorganizaci cytoskelet a vede k tvorbě výstupků membrány (např. lamellipodia ), které jsou zásadním krokem ve vývoji neuronů a buněčné migraci.[14][15] Účinek Dock4 na cestu Wnt se zdá být zprostředkován aktivací Rac a také prostřednictvím asociací nezávislých na GEF s komponentami „β-katenin degradační komplex ".[16]

Dock4 v rakovině

Mutace v Dock4 byly popsány u řady druhů rakoviny.[6][18][19] Přesný mechanismus a rozsah, v jakém reguluje signální dráhy spojené s rakovinou, je doposud špatně pochopen, přestože byla popsána mutace v Dock4, která ovlivňuje jeho specifičnost GEF, která podporuje oddělení a invazi rakovinných buněk.[6]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000128512 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000035954 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: DOCK4 dedikátor cytokineze 4“.
  6. ^ A b C d E F Yajnik V, Paulding C, Sordella R a kol. (Březen 2003). „DOCK4, aktivátor GTPázy, je během tumorigeneze narušen“. Buňka. 112 (5): 673–684. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00155-7. PMID  12628187. S2CID  18352801.
  7. ^ Yan D, Li F, Hall ML a kol. (Březen 2006). „Izoforma regulátoru GTPázy DOCK4 lokalizuje stereocilii ve vnitřním uchu a váže se na harmonin (USH1C)“. Journal of Molecular Biology. 357 (3): 755–764. doi:10.1016 / j.jmb.2006.01.017. PMID  16464467.
  8. ^ Kanai A, Ihara S, Ohdaira T a kol. (Červenec 2008). "Identifikace DOCK4 a jeho sestřihové varianty jako PIP3 vazebných proteinů". IUBMB Life. 60 (7): 467–472. doi:10.1002 / iub.67. PMID  18459162. S2CID  33860676.
  9. ^ Lu M, Kinchen JM, Rossman KL a kol. (Únor 2005). „Sterický inhibiční model pro regulaci nukleotidové výměny prostřednictvím rodiny GEF Dock180“. Aktuální biologie. 15 (4): 371–377. doi:10.1016 / j.cub.2005.01.050. PMID  15723800. S2CID  14267018.
  10. ^ Komander D, Patel M, Laurin M a kol. (Září 2008). „Alfa-helikální rozšíření homologní domény ELMO1 Pleckstrin zprostředkovává přímou interakci s DOCK180 a je kritické při Rac signalizaci“. Molekulární biologie buňky. 19 (11): 4837–4851. doi:10,1091 / mbc.E08-04-0345. PMC  2575150. PMID  18768751.
  11. ^ Katoh H, Negishi M (červenec 2003). „RhoG aktivuje Rac1 přímou interakcí s proteinem vázajícím na Dock180 Elmo.“ Příroda. 424 (6947): 461–464. doi:10.1038 / nature01817. PMID  12879077. S2CID  4411133.
  12. ^ Hasegawa H, Kiyokawa E, Tanaka S a kol. (Duben 1996). „DOCK180, hlavní protein vázající CRK, mění morfologii buněk po translokaci na buněčnou membránu“. Molekulární a buněčná biologie. 16 (4): 1770–1776. doi:10,1128 / mcb.16.4.1770. PMC  231163. PMID  8657152.
  13. ^ Akakura S, Kar B, Singh S a kol. (Červenec 2005). "C-koncová SH3 doména CrkII reguluje sestavení a funkci DOCK180 / ELMO Rac-GEF". Journal of Cellular Physiology. 204 (1): 344–351. doi:10.1002 / jcp.20288. PMID  15700267. S2CID  29767556.
  14. ^ A b Hiramoto K, Negishi M, Katoh H (prosinec 2006). „Dock4 je regulován RhoG a podporuje migraci buněk závislou na Rac“. Experimentální výzkum buněk. 312 (20): 4205–4216. doi:10.1016 / j.yexcr.2006.09.006. PMID  17027967.
  15. ^ A b Ueda S, Fujimoto S, Hiramoto K a kol. (Červenec 2008). "Dock4 reguluje dendritický vývoj v hipokampálních neuronech". Journal of Neuroscience Research. 86 (14): 3052–3061. doi:10.1002 / jnr.21763. PMID  18615735. S2CID  10811745.
  16. ^ A b Upadhyay G, Goessling W, North TE a kol. (Červenec 2008). „Molekulární asociace mezi komplexem degradace beta-kateninu a Rac guaninovým výměnným faktorem DOCK4 je nezbytná pro signalizaci Wnt / beta-katenin“. Onkogen. 27 (44): 5845–5855. doi:10.1038 / dne 2008.202. PMC  4774646. PMID  18641688.
  17. ^ Côté JF, Vuori K (prosinec 2002). „Identifikace evolučně konzervované nadrodiny proteinů souvisejících s DOCK180 s aktivitou výměny guaninových nukleotidů“. Journal of Cell Science. 115 (Pt 24): 4901–4913. doi:10.1242 / jcs.00219. PMID  12432077.
  18. ^ Okamoto OK, Carvalho AC, Marti LC a kol. (Červen 2007). „Běžné molekulární dráhy zapojené do lidské expanze progenitorových buněk CD133 + / CD34 + a rakoviny“. Cancer Cell International. 7: 11. doi:10.1186/1475-2867-7-11. PMC  1904434. PMID  17559657.
  19. ^ Liang H, Castro PD, Ma J, Nagarajan L (říjen 2005). "Jemnější vymezení a přepisová mapa lokusu 7q31 odstraněna v myeloidních novotvarech". Genetika a cytogenetika rakoviny. 162 (2): 151–159. doi:10.1016 / j.cancergencyto.2005.03.019. PMID  16213364.

Další čtení