Dock8 - Dock8
DOCK8 (Dedikátor ÓF Cytokinesis 8), také známý jako Zir3, je velká (~ 190 kDa) protein zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho intracelulární signalizační sítě.[5] Je členem podrodiny DOCK-C DOK rodina guaninové nukleotidové výměnné faktory (GEF), které fungují jako aktivátory malých G proteiny.
Objev
Dock8 byl identifikován během a kvasnice dva hybridní (YTH) screening proteinů, které interagují s Rho rodina malý G protein Cdc42.[6] Následující severní skvrna Analýza odhalila vysoké úrovně exprese Dock8 v placenta, plíce, ledviny a slinivka břišní stejně jako nižší úrovně v srdce, mozek a kosterní sval.
Funkce
Dock8 sdílí stejné uspořádání domén jádra jako všechny ostatní proteiny DOCK, s a DHR2 doména který v jiných proteinech obsahuje aktivitu GEF a DHR1 doména je známo, že v jiných proteinech interaguje s fosfolipidy. V systému YTH byla hlášena interakce Dock8 s oběma Rac1 a Cdc42. Nebyla však pozorována žádná stabilní interakce mezi Dock8 a těmito malými G proteiny Test roztažení GST. To může být způsobeno skutečností, že mnoho interakcí s proteiny DOCK-G vyžaduje přítomnost adaptační proteiny stabilizovat komplex a tím usnadnit výměnu nukleotidů.[7]
Klinický význam
Mutace v genu DOCK8 je spojena s autozomálně recesivní formou Jobova syndromu nebo syndromu hyper-IgE. Projevuje se v kojeneckém věku a pacient přežívá až do pozdního dětství nebo dospívání. Toto onemocnění je charakterizováno ekzémem, opakovanými studenými stafylokokovými abscesy, opakovanými plicními infekcemi, hrubé rysy obličeje, primární zbytky zubů (jsou přítomny 2 řady zubů), vysoké hladiny IgE a eozinofilie.
Somatické mutace
Navzdory skutečnosti, že o buněčné roli Dock8 je známo jen málo, byl jeho význam zdůrazněn v několika studiích, které identifikovaly narušení DOCK8 gen v nemoci. Vymazání a snížena výraz Dock8 byly hlášeny u člověka rakovina plic buněčná linie[8] a Dock8 byl také identifikován jako domnělý kandidátský gen spojený s progresí gliomy.[9]
Klinický význam zárodečných mutací
Autosomálně recesivní DOCK8 nedostatek je spojen s variantou kombinovaná imunodeficience. Tato varianta Syndrom hyperimmunoglobulinu E. (HIES) byl poprvé popsán v roce 2004 [10] a je známo, že tato klinická entita je způsobena bialelickým zárodečná linie mutace v DOCK8 gen.[11] HIES kvůli DOCK8-deficience má zřetelný klinický projev ve srovnání s jinými formami HIES a je zděděna v autosomálně recesivní způsob.
Klinické projevy DOCK8 imunodefiency zahrnují opakující se infekce, alergie a malignity. Téměř všichni pacienti mají recidivující nebo chronické infekce horních a dolních dýchacích cest, přičemž u mnoha pacientů je nutná operace dutin a myringotomická trubice umístění. Opakované infekce plic mohou vést k bronchiektázie nebo poškození dýchacích cest, které je zanechalo rozšířené a zjizvené. Kožní nebo kožní infekce jsou charakteristické a zahrnují závažné a obtížně léčitelné virové infekce, jako jsou virus herpes simplex, lidsky papillomavirus, a molluscum contagiosum; bakterie jako např Zlatý stafylokok; stejně jako plísňové infekce úst nebo kůže s Candida. Ekzém je běžný a může být docela závažný a dále komplikovaný bakteriální infekcí. Společně mohou tyto kožní infekce znetvořovat.
DOCK8 pacienti s imunodefiencí mají často alergie na mnoho potravinových a environmentálních alergenů, stejně jako astma. Autoimunita byl pozorován u některých pacientů, jako je autoimunitní hemolytická anémie, stejně jako vaskulitida a vaskulopatie. Pacienti mají také zvýšené riziko vývoje spinocelulární karcinomy a lymfoidní malignity. Některé, ale ne všechny lymfomy, jsou spojeny se špatnou kontrolou viru způsobujícího rakovinu, Epstein – Barr. Tato rizika rakoviny jsou významná a pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli známkám malignity.
Tato porucha je považována za kombinovaná imunodeficience protože zahrnuje oba snížené lymfocytů počet a vadná funkce lymfocytů. Lze jej také klasifikovat jako typ autosomálně recesivní syndrom hyperimmunoglobulinemie E. Laboratorní projevy zahrnují progresivní lymfopenie který primárně ovlivňuje CD4 a CD8 T buňka podmnožiny, snížené B buňka a / nebo NK buňka počty u některých pacientů, eozinofilie a abnormality imunoglobulinů. Protilátkové odpovědi na vakcíny jsou často špatné. Ztráta exprese proteinu Dock8 může být prokázána diagnostickou intracelulární cestou průtoková cytometrie testování.[11]
Jakmile je stanovena diagnóza, léčba je založena na klinickém stavu jednotlivce a může zahrnovat léčbu a další strategie pro zvládání infekcí, alergií a astmatu. Podpůrná péče zahrnuje profylaktický antimikrobiální látky a zvážení náhrada imunoglobulinu. Interferon alfa se používá k léčbě závažných virových infekcí, jako jsou rozšířené bradavice nebo virus herpes simplex. Transplantace hematopoetických kmenových buněk je léčivý v mnoha primárních imunodeficitech a byl úspěšně používán u pacientů s DOCK8 imunodefiency.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000107099 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000052085 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: DOCK8 dedikátor cytokineze 8“.
- ^ Ruusala A, Aspenström P (srpen 2004). „Izolace a charakterizace DOCK8, člena regulátorů buněčné morfologie souvisejících s DOCK180“. FEBS Lett. 572 (1–3): 159–66. doi:10.1016 / j.febslet.2004.06.095. PMID 15304341. S2CID 9107914.
- ^ Lu M, Ravichandran KS (2006). "Spolupráce Dock180-ELMO při aktivaci Rac". Pervitin. Enzymol. Metody v enzymologii. 406: 388–402. doi:10.1016 / S0076-6879 (06) 06028-9. ISBN 9780121828110. PMID 16472672.
- ^ Takahashi K, Kohno T, Ajima R, Sasaki H, Minna JD, Fujiwara T, Tanaka N, Yokota J (únor 2006). „Homozygotní delece a snížená exprese genu DOCK8 u lidské rakoviny plic“. Int. J. Oncol. 28 (2): 321–8. doi:10,3892 / ijo.28.2.321. PMID 16391785.
- ^ Idbaih A, Carvalho Silva R, Crinière E, Marie Y, Carpentier C, Boisselier B, Taillibert S, Rousseau A, Mokhtari K, Ducray F, Thillet J, Sanson M, Hoang-Xuan K, Delattre JY (červenec 2008). "Genomické změny v progresi low-grade gliomů". J. Neurooncol. 90 (2): 133–40. doi:10.1007 / s11060-008-9644-z. PMID 18618226. S2CID 20747824.
- ^ Renner ED, Puck JM, Holland SM, Schmitt M, Weiss M, Frosch M, Bergmann M, Davis J, Belohradsky BH, Grimbacher B (2004). "Autosomálně recesivní hyperimmunoglobulinový syndrom E: odlišná entita nemoci". J. Pediatr. 144 (1): 93–9. doi:10.1016 / S0022-3476 (03) 00449-9. PMID 14722525.
- ^ A b Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, Freeman AF, Jing H, Favreau AJ, Matthews HF, Davis J, Turner ML, Uzel G, Holland SM, Su HC (září 2009). „Kombinovaná imunodeficience spojená s mutacemi DOCK8“. N. Engl. J. Med. 361 (21): 2046–55. doi:10.1056 / NEJMoa0905506. PMC 2965730. PMID 19776401. Shrnutí ležel – nih.gov/news.
Další čtení
- Côté JF, Vuori K (2002). „Identifikace evolučně konzervované nadrodiny proteinů souvisejících s DOCK180 s aktivitou výměny guaninových nukleotidů“. J. Cell Sci. 115 (Pt 24): 4901–13. doi:10.1242 / jcs.00219. PMID 12432077.
- Côté JF, Vuori K (2007). „GEF co? Dock180 a související proteiny pomáhají Rac polarizovat buňky novými způsoby“. Trends Cell Biol. 17 (8): 383–93. doi:10.1016 / j.tcb.2007.05.001. PMC 2887429. PMID 17765544.
- Meller N, Merlot S, Guda C (2005). „Proteiny CZH: nová rodina Rho-GEF“. J. Cell Sci. 118 (Pt 21): 4937–46. doi:10.1242 / jcs.02671. PMID 16254241.
- Côté JF, Vuori K (2006). "In vitro guaninová nukleotidová výměnná aktivita domén DHR-2 / DOCKER / CZH2". Pervitin. Enzymol. Metody v enzymologii. 406: 41–57. doi:10.1016 / S0076-6879 (06) 06004-6. ISBN 9780121828110. PMID 16472648.