Retinol dehydrogenáza - Retinol dehydrogenase

Retinol dehydrogenáza
Identifikátory
EC číslo1.1.1.105
Číslo CAS9033-53-8
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

v enzymologie, a retinol dehydrogenáza (RDH) (ES 1.1.1.105 ) je enzym že katalyzuje the chemická reakce

retinol + NAD+ sítnice + NADH + H+

Někdy, kromě nebo spolu s NAD+, NADP+ může při reakci působit také jako výhodný kofaktor. Substrát enzymu může být vše-trans- nebo -cis- retinol. K dnešnímu dni existuje alespoň více než 20 různých izolovaných enzymů s aktivitou RDH.[1] Tedy dva substráty tohoto enzymu jsou retinol a NAD+, zatímco jeho 3 produkty jsou sítnice, NADH (nebo NADPH v případě, že NADP+ je kofaktor) a H+.[1]

Tento enzym patří do rodiny oxidoreduktázy, konkrétně těch, které působí na CH-OH skupinu dárce s NAD+ nebo NADP+ jako akceptor. The systematické jméno této třídy enzymů je retinol: NAD+ oxidoreduktáza. Mezi další běžně používaná jména patří retinol (vitamin A1) dehydrogenáza, MDR, mikrozomální retinol dehydrogenáza, all-trans retinol dehydrogenáza, retinální reduktáza, a retinen reduktáza. Tento enzym se účastní metabolismus retinolu.[2] V literatuře se příležitostně uvádí retinol dehydrogenáza jako enzym, který obecně oxiduje retinol, například třída IV alkohol dehydrogenáza (ADH4), který je údajně nejúčinnější retinol oxidace v člověku alkohol dehydrogenáza (ADH) rodina.[3][4]

Struktura

Obrázek 1: Alkohol dehydrogenáza divokého typu lidského sigma (třída IV) (1D1S) má aktivitu retinoldehydrogenázy. Zinek molekuly jsou znázorněny jako červené koule, zatímco molekuly NAD jsou fialové. Všimněte si, že na tomto obrázku existuje enzym jako dvě proteinové jednotky. (Soubor PDB z RCSB )[5]
Obrázek 2: Lidská sigma (třída IV) divokého typu alkohol dehydrogenázy (1D1S). Retinoly se budou vázat mezi katalyzátorem zinek molekuly (červené koule) a molekula NAD (fialová).[6] (Soubor PDB z RCSB )[5]

Jako jeden z nejdůležitějších RDH, 11-cis-retinol dehydrogenáza katalyzuje 11-cis tvorba retinaldehydu (nejběžnější vizuální pigmenty u vyšších zvířat). Enzym je převážně exprimován v retinální pigmentový epitel (RPE) a je součástí krátkého řetězce dehydrogenáza (SDR) / reduktáza nadčeleď. The integrální membránový enzym je ukotven k membrány jeho dvěma hydrofobní řetězy. The katalytické doména 11-cis-retinol dehydrogenáza je omezena na lumenální oddělení, což naznačuje jeho původ z rozděleného procesu. 11-cis-retinol dehydrogenáza je také spojována hlavně s hladké endoplazmatické retikulum z RPE buňky.[7] Bylo zjištěno, že 32-kDa integrální membránový proteinový protein (p32) působí jako stereospecifické 11-cis-retinoldehydrogenáza v přítomnosti NAD+ kofaktor a str katalyzuje the biosyntéza z 11-cis běžně se vyskytující vizuální sítnice chromofor.[8]

Jeden z široce studovaných genů retinol dehydrogenázy RDH12, který kóduje retinol dehydrogenázu, je součástí nadčeleď alkoholu s krátkým řetězcem dehydrogenázy a reduktázy. RDH12 je převážně exprimován v neuroretině a je složen ze 7 exonů kódujících 360-aminokyselinový peptid.[9]

Zinek molekuly slouží jako ligandový kofaktor s kofaktorem NAD. Retinol bude interagovat s enzymem v oblasti mezi těmito dvěma kofaktory.[6]

Ne všechny retinoldehydrogenázy v vizuální cyklus jsou identifikovány, a to pro vědce zůstává výzvou kvůli překrývajícím se výrazům a redundanci aktivity mezi dvěma velkými třídami produkce RDH a RDH: mikrozomální krátký řetězec dehydrogenáza /reduktáza a cytosolický střední řetězec alkoholové dehydrogenázy.[10]

U skotu se retinol dehydrogenáza nachází jako součást vnějších segmentů sítnicové tyčinky a vykazuje potíže při oddělování od membrána. Své Stokesův poloměr je 8,5 nm ve směsi Lubrol 12A9 smíšené micela.[11]

Funkce

Retinoid dehydrogenázy / reduktázy (oxidoreduktázy), včetně retinol dehydrogenázy, katalyzují klíčové oxidačně-redukční reakce v vizuální cyklus, konvertování vitamin A. do 11-cis sítnice, což je chromofor fotoreceptorů tyče a kužele. Předpokládá se, že RDH na tyči a kužele jsou různé, ale příbuzné a mohou katalyzovat stejnou reakci. RDH12 je primární enzym, který redukuje vše-trans retinál uvolněný z bělených fotopigmentů během fáze zotavení v vizuální cyklus. Enzym RDH12 lze použít buď cis nebo trans izomery retinoidů jako substráty a mohou také fungovat jako oba dehydrogenáza (tj. retinol do sítnice) a reduktáza (tj. sítnice na retinol).[12][13]

Konverze retinolu na retinál je krokem omezujícím rychlost v kyselina retinová biosyntéza. U obratlovců je kyselina retinová ligand, který řídí signální dráhu jaderného receptoru, který je zodpovědný za růst a vývoj, stejně jako za údržbu epitelu, a proto může být použit pro léčbu rakoviny a akné. U člověka může ADH4 vykazovat alespoň 10krát vyšší hodnoty PROTImax/ K.m než jiné ADH.[4]

Obrázek 3: The vizuální fototransdukce výnosy cyklu 11-cis-Retinal od 11-cis-retinol pomocí 11-cis-retinol dehydrogenáza.[10][12][14]

Některé retinoldehydrogenázy jsou extraoční tkáně, jako např člověk retinol dehydrogenáza-4 (RoDH-4), která převádí retinol a 1-cis-retinol na různé aldehydy v játra a kůže. Bylo také zjištěno, že 13-ciskyselina -retinová (isotretinoin), kyselina 3,4-didehydroretinová a 3,4-didehydroretinol mohou působit jako kompetitivní inhibitor 3a-hydroxysteroid dehydrogenázy oxidační aktivita enzymu. To může potenciálně vysvětlit jak isotretinoin aktivní složkou je Roaccutane (Accutane ), může potlačit mazové žlázy a být používán pro těžkou léčbu akné.[15]

Relevance nemoci

The missense mutace v gen rdh5, který kóduje mikrozomální 11-cis-retinol dehydrogenáza (RDH5), způsobuje fundus albipunctatus, jehož příznaky zahrnují akumulaci bílé skvrny na sítnici, stacionární Noční slepota způsobené zpožděním v kužel a tyč fotopigment regenerace a starší osoby kuželová dystrofie.[1][16]

Nejméně 20 mutace v rdh12 gen, který kóduje retinol dehydrogenázu, může být spojen s nemoci, včetně závažných a časných nástupů autosomálně recesivní retinální dystrofie (arRD) nebo Leber vrozená amauróza. Pacienti trpí kužel a tyč porucha od dětství a rozvíjet se legální slepota při dosažení dospělost. To naznačuje, že RDH12 může hrát ve vizuálním cyklu ústřední roli a může být slibný terapeutický cílová.[9][12] Možným mechanismem zrychlené degradace mezi mutanty RDH12 je polyubikvitace podle cytosolický ubikvitinové ligázy a následná degradace proteosom. Jeho konformační aberace vyvolává výše zmíněnou zrychlenou degradaci.[17]

Reference

  1. ^ A b C Lidén M, Eriksson U (květen 2006). "Porozumění metabolismu retinolu: struktura a funkce retinol dehydrogenáz". J. Biol. Chem. 281 (19): 13001–4. doi:10,1074 / jbc.R500027200. PMID  16428379.
  2. ^ Koen AL, Shaw CR (1966). "Retinol a alkohol dehydrogenázy v sítnici a játrech". Biochim. Biophys. Acta. 128 (1): 48–54. doi:10.1016/0926-6593(66)90140-8. PMID  5972368.
  3. ^ Satre MA, Zgombić-Knight M, Duester G (červen 1994). „Kompletní struktura alkoholové dehydrogenázy lidské třídy IV (retinoldehydrogenáza) stanovená z genu ADH7“. J. Biol. Chem. 269 (22): 15606–12. PMID  8195208.
  4. ^ A b Chou CF, Lai CL, Chang YC, Duester G, Yin SJ (červenec 2002). "Kinetický mechanismus lidské třídy IV alkohol dehydrogenázy fungující jako retinol dehydrogenáza". J. Biol. Chem. 277 (28): 25209–16. doi:10.1074 / jbc.M201947200. PMID  11997393.
  5. ^ A b Xie PT, Hurley TD (prosinec 1999). „Methionin-141 přímo ovlivňuje vazbu 4-methylpyrazolu v lidské sigma sigma alkohol dehydrogenáze“. Protein Sci. 8 (12): 2639–44. doi:10.1110 / ps.8.12.2639. PMC  2144219. PMID  10631979.
  6. ^ A b "RCSB PDB-101".
  7. ^ Simon A, Romert A, Gustafson AL, McCaffery JM, Eriksson U (únor 1999). „Intracelulární lokalizace a topologie membrány 11-cis retinol dehydrogenáza v retinálním pigmentovém epitelu naznačuje kompartmentalizovanou syntézu 11-cis retinaldehyd ". J. Cell Sci. 112 (4): 549–58. PMID  9914166.
  8. ^ Simon A, Hellman U, Wernstedt C, Eriksson U (leden 1995). „Retinální pigmentový epitel specifický pro 11-cis retinol dehydrogenáza patří do rodiny alkoholových dehydrogenáz s krátkým řetězcem ". J. Biol. Chem. 270 (3): 1107–12. doi:10.1074 / jbc.270.3.1107. PMID  7836368.
  9. ^ A b Janecke AR, Thompson DA, Utermann G a kol. (Srpen 2004). „Mutace v RDH12 kódující retinol dehydrogenázu fotoreceptorových buněk způsobují dětskou těžkou retinální dystrofii“. Nat. Genet. 36 (8): 850–4. doi:10.1038 / ng1394. PMID  15258582.
  10. ^ A b Farjo KM, Moiseyev G, Takahashi Y, Crouch RK, Ma JX (listopad 2009). „11-cis-retinoldehydrogenázová aktivita RDH10 a její interakce s bílkovinami vizuálního cyklu ". Investovat. Oftalmol. Vis. Sci. 50 (11): 5089–97. doi:10,1167 / iovs.09-3797. PMID  19458327.
  11. ^ Nicotra C, Livrea MA (říjen 1982). "Retinol dehydrogenáza z vnějších segmentů tyčinky sítnice. Kinetický mechanismus solubilizovaného enzymu". J. Biol. Chem. 257 (19): 11836–41. PMID  6749847.
  12. ^ A b C Thompson DA, Janecke AR, Lange J a kol. (Prosinec 2005). „Degenerace sítnice spojená s mutacemi RDH12 je výsledkem sníženécis syntéza sítnice v důsledku narušení zrakového cyklu ". Hučení. Mol. Genet. 14 (24): 3865–75. doi:10,1093 / hmg / ddi411. PMID  16269441.
  13. ^ Maeda A, Maeda T, Imanishi Y a kol. (Květen 2005). „Role fotoreceptorově specifické retinol dehydrogenázy v retinoidním cyklu in vivo“. J. Biol. Chem. 280 (19): 18822–32. doi:10,1074 / jbc.M501757200. PMC  1283069. PMID  15755727.
  14. ^ „upload.wikimedia.org“.
  15. ^ Karlsson T, Vahlquist A, Kedishvili N, Törmä H (březen 2003). „13-cis-retinová kyselina kompetitivně inhibuje oxidaci 3 alfa-hydroxysteroidů retinol dehydrogenázou RoDH-4: mechanismus jejích antiandrogenních účinků na mazové žlázy?“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 303 (1): 273–8. doi:10.1016 / S0006-291X (03) 00332-2. PMID  12646198.
  16. ^ Yamamoto H, Simon A, Eriksson U, Harris E, Berson EL, Dryja TP (červen 1999). „Mutace v genu kódujícím 11-cis retinol dehydrogenáza způsobuje opožděnou adaptaci na tmu a fundus albipunctatus ". Nat. Genet. 22 (2): 188–91. doi:10.1038/9707. PMID  10369264.
  17. ^ Lee SA, Belyaeva OV, Kedishvili NY (únor 2010). „Varianty mikrosomální retinol dehydrogenázy 12 (RDH12) spojené s onemocněním jsou degradovány rychlostí specifickou pro mutanty“. FEBS Lett. 584 (3): 507–10. doi:10.1016 / j.febslet.2009.12.009. PMC  2812597. PMID  20006610.