PSMD10 - PSMD10

PSMD10
Protein PSMD10 PDB 1qym.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPSMD10, dJ889N15.2, p28, p28 (GANK), proteazom 26S podjednotka, non-ATPáza 10
Externí IDOMIM: 300880 MGI: 1858898 HomoloGene: 94517 Genové karty: PSMD10
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomic location for PSMD10
Genomic location for PSMD10
KapelaXq22.3Start108,084,207 bp[1]
Konec108,091,549 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PSMD10 gnf1h05584 x at fs.png

PBB GE PSMD10 gnf1h05583 at fs.png

PBB GE PSMD10 219485 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5716

53380

Ensembl

ENSG00000101843

ENSMUSG00000031429

UniProt

O75832

Q9Z2X2

RefSeq (mRNA)

NM_170750
NM_002814

NM_001164177
NM_016883

RefSeq (protein)

NP_002805
NP_736606

NP_001157649
NP_058579

Místo (UCSC)Chr X: 108,08 - 108,09 MbChr X: 140,95 - 140,96 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

26S proteazomová non-ATPázová regulační podjednotka 10 nebo gankyrin je enzym že u lidí je kódován PSMD10 gen.[5] Gankyrin je onkoprotein to je součást regulačního stropu 19S pro proteazom. Strukturálně obsahuje 33-aminokyselina ankyrin opakovat který tvoří řadu alfa helixy.[6] Hraje klíčovou roli při regulaci buněčný cyklus přes interakce protein-protein s cyklin-dependentní kináza CDK4. Rovněž se úzce váže na E3 ubikvitin ligáza MDM2, což je regulátor degradace p53 a retinoblastomový protein, oba transkripční faktory zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho potlačení nádoru a u mnoha nalezen mutovaný rakoviny.[7] Gankyrin má takéapoptotický efekt a je u některých typů nadměrně exprimován nádor buňky jako hepatocelulární karcinom.[8]

Funkce

Proteasom 26S je multikatalytický proteinázový komplex s vysoce uspořádanou strukturou složenou ze 2 komplexů, jádra 20S a regulátoru 19S. Jádro 20S se skládá ze 4 kruhů po 28 neidentických podjednotkách; 2 kruhy se skládají ze 7 alfa podjednotek a 2 kruhy se skládají ze 7 beta podjednotek. Regulátor 19S se skládá ze základny, která obsahuje 6 podjednotek ATPázy a 2 podjednotky jiné než ATPázy, a víka, které obsahuje až 10 podjednotek jiných než ATPázy. Proteazomy jsou distribuovány v eukaryotických buňkách při vysoké koncentraci a štěpí peptidy procesem závislým na ATP / ubikvitinu nelyzozomální cestou. Základní funkcí modifikovaného proteazomu, imunoproteasomu, je zpracování MHC peptidů I. třídy. Tento gen kóduje podjednotku regulátoru 19S, která není ATPázou. Byly popsány dva přepisy kódující různé izoformy. Pseudogeny byly identifikovány na chromozomech 3 a 20.[9]

Klinický význam

Proteazom a jeho podjednotky mají klinický význam přinejmenším ze dvou důvodů: (1) kompromitovaná komplexní sestava nebo dysfunkční proteazom mohou být spojeny se základní patofyziologií konkrétních onemocnění a (2) mohou být využívány jako lékové cíle pro terapeutické účely. zásahy. V poslední době bylo vynaloženo větší úsilí na zvážení proteazomu pro vývoj nových diagnostických markerů a strategií. Lepší a komplexní porozumění patofyziologii proteazomu by mělo v budoucnu vést ke klinickým aplikacím.

Proteazomy tvoří klíčovou složku pro systém ubikvitin-proteazom (UPS) [10] a odpovídající kontrola kvality buněčných proteinů (PQC). Protein ubikvitinace a následující proteolýza a degradace proteazomem jsou důležitými mechanismy při regulaci buněčný cyklus, růst buněk a diferenciace, genová transkripce, signální transdukce a apoptóza.[11] Následně kompromitovaný komplex a funkce proteazomu vedou ke snížení proteolytických aktivit a akumulaci poškozených nebo špatně složených proteinových druhů. Taková akumulace bílkovin může přispívat k patogenezi a fenotypovým vlastnostem u neurodegenerativních onemocnění,[12][13] kardiovaskulární choroby,[14][15][16] zánětlivé reakce a autoimunitní onemocnění,[17] a systémové reakce na poškození DNA vedoucí k malignity.[18]

Několik experimentálních a klinických studií ukázalo, že aberace a deregulace UPS přispívají k patogenezi několika neurodegenerativních a myodegenerativních poruch, včetně Alzheimerova choroba,[19] Parkinsonova choroba[20] a Pickova nemoc,[21] Amyotrofní laterální skleróza (ALS),[21] Huntingtonova choroba,[20] Creutzfeldt – Jakobova choroba,[22] nemoci motorických neuronů, nemoci polyglutaminu (PolyQ), Svalové dystrofie[23] a několik vzácných forem neurodegenerativních onemocnění spojených s demence.[24] Jako součást systém ubikvitin-proteazom (UPS), proteazom udržuje homeostázu srdečních bílkovin a hraje tak významnou roli v srdci ischemická zranění,[25] hypertrofie komor[26] a srdeční selhání.[27] Dále se hromadí důkaz, že UPS hraje zásadní roli při maligní transformaci. Proteolýza UPS hraje hlavní roli v reakcích rakovinných buněk na stimulační signály, které jsou kritické pro rozvoj rakoviny. V souladu s tím genová exprese degradací transkripční faktory, jako p53, c-jun, c-Fos, NF-kB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, proteiny vázající prvek regulované sterolem a androgenní receptory všechny jsou kontrolovány UPS a podílejí se tak na vývoji různých malignit.[28] Kromě toho UPS reguluje degradaci produktů potlačujících nádorové geny, jako je adenomatous polypóza coli (APC ) u kolorektálního karcinomu, retinoblastom (Rb). a von Hippel – Lindau supresor nádoru (VHL), stejně jako řada protoonkogeny (Raf, Moje C, Myb, Rel, Src, Mos, ABL ). UPS se také podílí na regulaci zánětlivých reakcí. Tato aktivita se obvykle připisuje roli proteazomů při aktivaci NF-κB, která dále reguluje expresi prozánětlivých cytokiny jako TNF-α, IL-β, IL-8, adhezní molekuly (ICAM-1, VCAM-1, P-výběr ) a prostaglandiny a oxid dusnatý (NE).[17] Kromě toho UPS také hraje roli v zánětlivých reakcích jako regulátory proliferace leukocytů, zejména prostřednictvím proteolýzy cyklinů a degradace CDK inhibitory.[29] Nakonec autoimunitní onemocnění pacienti s SLE, Sjögrenův syndrom a revmatoidní artritida (RA) převážně vykazují cirkulující proteazomy, které lze použít jako klinické biomarkery.[30]

Interakce

PSMD10 bylo prokázáno komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000101843 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031429 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Hori T, Kato S, Saeki M, DeMartino GN, Slaughter CA, Takeuchi J, Toh-e A, Tanaka K (srpen 1998). „cDNA klonování a funkční analýza p28 (Nas6p) a p40.5 (Nas7p), dvou nových regulačních podjednotek proteasomu 26S“. Gen. 216 (1): 113–22. doi:10.1016 / S0378-1119 (98) 00309-6. PMID  9714768.
  6. ^ Krzywda S, Brzozowski AM, Higashitsuji H, Fujita J, Welchman R, Dawson S, Mayer RJ, Wilkinson AJ (2004). „Krystalová struktura gankyrinu, onkoproteinu nalezeného v komplexech s cyklin-dependentní kinázou 4, 19 S proteazomálním regulátorem ATPázy a nádorovými supresory Rb a p53“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (2): 1541–5. doi:10,1074 / jbc.M310265200. PMID  14573599.
  7. ^ Krzywda S, Brzozowski AM, Al-Safty R, Welchman R, Mee M, Dawson S, Fujita J, Higashitsuji H, Mayer RJ, Wilkinson AJ (2003). „Krystalizace gankyrinu, onkoproteinu, který interaguje s CDK4 a S6b (rpt3) ATPázou regulátoru 19S proteasomu 26S“. Acta Crystallographica oddíl D. 59 (Pt 7): 1294–5. doi:10.1107 / S0907444903009892. PMID  12832791.
  8. ^ Higashitsuji H, Liu Y, Mayer RJ, Fujita J (2005). „Onkoprotein gankyrin negativně reguluje jak p53, tak RB zvýšením proteazomální degradace.“. Buněčný cyklus. 4 (10): 1335–7. doi:10,4161 / cc.4.10.2107. PMID  16177571.
  9. ^ „Entrez Gene: PSMD10 proteazom (prosome, makropain) 26S podjednotka, non-ATPase, 10".
  10. ^ Kleiger G, starosta T (červen 2014). „Nebezpečná cesta: prohlídka systému ubikvitin-proteazom“. Trendy v buněčné biologii. 24 (6): 352–9. doi:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. PMC  4037451. PMID  24457024.
  11. ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (srpen 1995). „Nové poznatky o funkci proteazomu: od archebakterií po vývoj léků“. Chemie a biologie. 2 (8): 503–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID  9383453.
  12. ^ Sulistio YA, Heese K (leden 2015). „Systém ubikvitin-proteazom a deregulace molekulárních chaperonů u Alzheimerovy choroby“. Molekulární neurobiologie. 53 (2): 905–31. doi:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID  25561438. S2CID  14103185.
  13. ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). „Zapojení ubikvitin-proteazomového systému do Huntingtonovy choroby“. Hranice v molekulární neurovědě. 7: 77. doi:10.3389 / fnmol.2014.00077. PMC  4179678. PMID  25324717.
  14. ^ Sandri M, Robbins J (červen 2014). „Proteotoxicita: nedoceněná patologie u srdečních chorob“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 71: 3–10. doi:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. PMC  4011959. PMID  24380730.
  15. ^ Drews O, Taegtmeyer H (prosinec 2014). „Cílení na ubikvitin-proteazomový systém u srdečních onemocnění: základ nových terapeutických strategií“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 21 (17): 2322–43. doi:10,1089 / ars.2013.5823. PMC  4241867. PMID  25133688.
  16. ^ Wang ZV, Hill JA (únor 2015). „Kontrola kvality a metabolismu bílkovin: obousměrná kontrola v srdci“. Buněčný metabolismus. 21 (2): 215–26. doi:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. PMC  4317573. PMID  25651176.
  17. ^ A b Karin M, Delhase M (únor 2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  18. ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (září 2015). „Mechanismy kontroly kvality v odpovědích na poškození buněčných a systémových DNA“. Recenze výzkumu stárnutí. 23 (Pt A): 3–11. doi:10.1016 / j.arr.2014.12.009. PMC  4886828. PMID  25560147.
  19. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E, Marambaud P (červenec 2000). „Role proteazomu při Alzheimerově chorobě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1502 (1): 133–8. doi:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID  10899438.
  20. ^ A b Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (listopad 2001). "Role ubikvitin-proteazomální dráhy při Parkinsonově nemoci a dalších neurodegenerativních poruchách". Trendy v neurovědách. 24 (11 doplňků): S7–14. doi:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID  11881748. S2CID  2211658.
  21. ^ A b Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (červenec 2002). „Morfometrické přehodnocení systému motorických neuronů Pickovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy s demencí“. Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. doi:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID  12070660. S2CID  22396490.
  22. ^ Manaka H, ​​Kato T, Kurita K, Katagiri T, Shikama Y, Kujirai K, Kawanami T, Suzuki Y, Nihei K, Sasaki H (květen 1992). „Výrazné zvýšení ubikvitinu mozkomíšního moku u Creutzfeldt – Jakobovy choroby“. Neurovědy Dopisy. 139 (1): 47–9. doi:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-z. PMID  1328965. S2CID  28190967.
  23. ^ Mathews KD, Moore SA (leden 2003). „Svalová dystrofie končetinového pletence“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 3 (1): 78–85. doi:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID  12507416. S2CID  5780576.
  24. ^ Mayer RJ (březen 2003). „Od neurodegenerace k neurohomeostáze: role ubikvitinu“. Drogové novinky a perspektivy. 16 (2): 103–8. doi:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  25. ^ Calise J, Powell SR (únor 2013). „Systém ubikvitin proteazomu a ischemie myokardu“. American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 304 (3): H337–49. doi:10.1152 / ajpheart.00604.2012. PMC  3774499. PMID  23220331.
  26. ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (březen 2010). "Dysfunkce ubikvitin proteazomu u lidských hypertrofických a dilatovaných kardiomyopatií". Oběh. 121 (8): 997–1004. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.904557. PMC  2857348. PMID  20159828.
  27. ^ Powell SR (červenec 2006). „Systém ubikvitin-proteazom ve fyziologii a patologii srdce“. American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 291 (1): H1 – H19. doi:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID  16501026.
  28. ^ Adams J (duben 2003). "Potenciál pro inhibici proteazomu při léčbě rakoviny". Objev drog dnes. 8 (7): 307–15. doi:10.1016 / s1359-6446 (03) 02647-3. PMID  12654543.
  29. ^ Ben-Neriah Y (leden 2002). "Regulační funkce ubikvitinace v imunitním systému". Přírodní imunologie. 3 (1): 20–6. doi:10.1038 / ni0102-20. PMID  11753406. S2CID  26973319.
  30. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (říjen 2002). „Cirkulující proteazomy jsou markery poškození buněk a imunologické aktivity u autoimunitních onemocnění“. The Journal of Rheumatology. 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.
  31. ^ Qiu W, Wu J, Walsh EM, Zhang Y, Chen CY, Fujita J, Xiao ZX (červenec 2008). „Protein retinoblastomu moduluje gankyrin-MDM2 v regulaci stability p53 a chemosenzitivity v rakovinných buňkách“. Onkogen. 27 (29): 4034–43. doi:10.1038 / dne 2008.43. PMID  18332869.
  32. ^ A b Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). „Mapování interakcí lidských proteinů a proteinů ve velkém měřítku hmotnostní spektrometrií“. Mol. Syst. Biol. 3: 89. doi:10.1038 / msb4100134. PMC  1847948. PMID  17353931.
  33. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Natur.437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  34. ^ Dawson S, Apcher S, Mee M, Higashitsuji H, Baker R, Uhle S, Dubiel W, Fujita J, Mayer RJ (březen 2002). „Gankyrin je onkoprotein s ankyrinovým opakováním, který interaguje s CDK4 kinázou a S6 ATPázou proteasomu 26 S“. J. Biol. Chem. 277 (13): 10893–902. doi:10,1074 / jbc.M107313200. PMID  11779854.

Další čtení

externí odkazy