PSMB5 - PSMB5
Proteasome podjednotka beta typu 5 známý jako 20S proteazomová podjednotka beta-5 je protein že u lidí je kódován PSMB5 gen.[5][6][7] Tento protein je jednou ze 17 základních podjednotek (alfa podjednotky 1–7, konstitutivní beta podjednotky 1–7 a indukovatelné podjednotky včetně beta1i, beta2i, beta5i ) který přispívá k úplné montáži 20S proteazom komplex. Zejména proteazomová podjednotka beta typu 5 se spolu s dalšími beta podjednotkami shromažďuje do dvou heptamerních kruhů a následně do proteolytické komory pro degradaci substrátu. Tento protein obsahujechymotrypsin „podobná“ aktivita a je schopná štěpení po velkých hydrofobních zbytcích peptidu.[6] Eukaryotický proteazom rozpoznával rozložitelné proteiny, včetně poškozených proteinů pro účely kontroly kvality proteinů nebo klíčových regulačních proteinových složek pro dynamické biologické procesy. Základní funkcí modifikovaného proteazomu, imunoproteasomu, je zpracování třídy I. MHC peptidy.
Struktura
Exprese proteinů
Gen PSMB5 kóduje člena rodiny proteazomu typu B, také známého jako rodina T1B, což je beta podjednotka jádra 20S v proteazomu. Tato katalytická podjednotka není v imunoproteasomu přítomna a je nahrazena katalytickou podjednotkou beta5i (proteazom beta 8 podjednotka).[7] Gen má 5 exonů a lokalizuje se v chromozomovém pásmu 14q11.2. Lidská proteinová podjednotka proteazomu beta typu 5 má velikost 22 kDa a skládá se z 204 aminokyselin. Vypočítaná teoretická pí tohoto proteinu je 8,66.
Složitá montáž
Proteazom je multikatalytický proteinázový komplex s vysoce uspořádanou strukturou jádra 20S. Tato jádrová struktura ve tvaru sudu se skládá ze 4 axiálně naskládaných prstenců po 28 neidentických podjednotkách: dva koncové prstence jsou tvořeny 7 alfa podjednotkami a dva centrální prstence jsou tvořeny 7 beta podjednotkami. Tři beta podjednotky (beta1, beta2 a beta5) každá obsahuje proteolytické aktivní místo a má odlišné preference substrátu. Proteazomy jsou distribuovány v eukaryotických buňkách při vysoké koncentraci a štěpí peptidy procesem závislým na ATP / ubikvitinu nelyzozomální cestou.[8][9]
Funkce
Funkce proteinu jsou podporovány jeho terciární strukturou a interakcí s přidruženými partnery. Jako jedna z 28 podjednotek 20S proteazomu, proteinu proteazomová podjednotka beta typu 2 přispívá k vytvoření proteolytického prostředí pro degradaci substrátu. Důkazy o krystalových strukturách izolovaného komplexu 20S proteazomu prokazují, že dva kruhy beta podjednotek tvoří proteolytickou komoru a udržují všechna jejich aktivní místa proteolýzy v komoře.[9] Současně kruhy alfa podjednotek tvoří vstup pro substráty vstupující do proteolytické komory. V inaktivovaném 20S proteazomovém komplexu je brána do vnitřní proteolytické komory chráněna N-koncovými konci specifické alfa-podjednotky. Tento jedinečný design struktury zabraňuje náhodnému střetu mezi proteolytickými aktivními místy a proteinovým substrátem, což činí degradaci proteinu dobře regulovaným procesem.[10][11] 20S proteazomový komplex je sám o sobě obvykle funkčně neaktivní. Proteolytickou kapacitu 20S jádrové částice (CP) lze aktivovat, když se CP spojí s jednou nebo dvěma regulačními částicemi (RP) na jedné nebo obou stranách alfa prstenců. Tyto regulační částice zahrnují 19S proteazomové komplexy, 11S proteazomové komplexy atd. Po asociaci CP-RP se potvrzení určitých alfa podjednotek změní a následně způsobí otevření vstupní brány substrátu. Kromě RP mohou být proteazomy 20S účinně aktivovány i jinými mírnými chemickými úpravami, jako je expozice nízkým hladinám dodecylsulfátu sodného (SDS) nebo NP-14.[11][12]
20S proteazomová podjednotka beta-5 (systematické názvosloví) je původně vyjádřena jako prekurzor s 263 aminokyselinami. Fragment 59 aminokyselin na N-konci peptidu je nezbytný pro správné složení proteinu a následné sestavení komplexu. Na konci stadia komplexu se N-terminální fragment beta5 podjednotky štěpí, čímž se vytvoří zralá beta5 podjednotka komplexu 20S.[13]
Klinický význam
Proteazom a jeho podjednotky mají klinický význam přinejmenším ze dvou důvodů: (1) narušená komplexní sestava nebo nefunkční proteazom mohou být spojeny se základní patofyziologií konkrétních onemocnění a (2) mohou být využívány jako lékové cíle pro terapeutické zásahy. V poslední době bylo vynaloženo větší úsilí na zvážení proteazomu pro vývoj nových diagnostických markerů a strategií. Lepší a komplexní porozumění patofyziologii proteazomu by mělo v budoucnu vést ke klinickým aplikacím.
Proteazomy tvoří klíčovou složku pro systém ubikvitin-proteazom (UPS) [14] a odpovídající kontrola kvality buněčných proteinů (PQC). Protein ubikvitinace a následující proteolýza a degradace proteazomem jsou důležitými mechanismy při regulaci buněčný cyklus, růst buněk a diferenciace, genová transkripce, signální transdukce a apoptóza.[15] Následně kompromitovaný komplex a funkce proteazomu vedou ke snížení proteolytických aktivit a akumulaci poškozených nebo špatně složených proteinových druhů. Taková akumulace bílkovin může přispívat k patogenezi a fenotypovým vlastnostem u neurodegenerativních onemocnění,[16][17] kardiovaskulární choroby,[18][19][20] zánětlivé reakce a autoimunitní onemocnění,[21] a systémové reakce na poškození DNA vedoucí k malignity.[22]
Několik experimentálních a klinických studií ukázalo, že aberace a deregulace UPS přispívají k patogenezi několika neurodegenerativních a myodegenerativních poruch, včetně Alzheimerova choroba,[23] Parkinsonova choroba[24] a Pickova nemoc,[25] Amyotrofní laterální skleróza (ALS),[25] Huntingtonova choroba,[24] Creutzfeldt – Jakobova choroba,[26] nemoci motorických neuronů, nemoci polyglutaminu (PolyQ), Svalové dystrofie[27] a několik vzácných forem neurodegenerativních onemocnění spojených s demence.[28] Jako součást systém ubikvitin-proteazom (UPS), proteazom udržuje homeostázu srdečních bílkovin a hraje tak významnou roli v srdci ischemická zranění,[29] hypertrofie komor[30] a srdeční selhání.[31] Dále se hromadí důkaz, že UPS hraje zásadní roli při maligní transformaci. Proteolýza UPS hraje hlavní roli v reakcích rakovinných buněk na stimulační signály, které jsou kritické pro rozvoj rakoviny. V souladu s tím genová exprese degradací transkripční faktory, jako p53, c-jun, c-Fos, NF-kB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, proteiny vázající prvek regulované sterolem a androgenní receptory všechny jsou kontrolovány UPS a podílejí se tak na vývoji různých malignit.[32] Kromě toho UPS reguluje degradaci produktů potlačujících nádorové geny, jako je adenomatous polypóza coli (APC ) u kolorektálního karcinomu, retinoblastom (Rb). a von Hippel – Lindau nádorový supresor (VHL), stejně jako řada protoonkogeny (Raf, Moje C, Myb, Rel, Src, Mos, ABL ). UPS se také podílí na regulaci zánětlivých reakcí. Tato aktivita se obvykle připisuje roli proteazomů při aktivaci NF-κB, která dále reguluje expresi prozánětlivých cytokiny jako TNF-α, IL-β, IL-8, adhezní molekuly (ICAM-1, VCAM-1, P-výběr ) a prostaglandiny a oxid dusnatý (NE).[33] Kromě toho UPS také hraje roli v zánětlivých reakcích jako regulátory proliferace leukocytů, zejména prostřednictvím proteolýzy cyklinů a degradace CDK inhibitory.[34] Konečně autoimunitní onemocnění pacienti s SLE, Sjögrenův syndrom a revmatoidní artritida (RA) převážně vykazují cirkulující proteazomy, které lze použít jako klinické biomarkery.[35]
Radiační terapie je kritickou modalitou v léčbě rakoviny. V souladu s tím byla proteazomová podjednotka alfa typu 1 zkoumána jako strategie v radiosenzibilizaci pro léčbu nemalobuněčné karcinomy plic. Inhibice proteazomu prostřednictvím knockdownu PSMA1 což má za následek ztrátu exprese proteinu proteazomové podjednotky alfa typu 1 a aktivity podobné proteazomu chymotrypsinu a také ke ztrátě exprese proteinu PSMB5 (proteazomová podjednotka beta typu 5). Kombinace knockdownu PSMA1 paralelně s radiační terapie léčba nemalobuněčného karcinomu plic vedla ke zvýšené citlivosti nádoru na záření a zlepšení kontroly nádoru.[36] Studie naznačuje, že inhibice proteazomu prostřednictvím knockdownu PSMA1 je slibnou strategií pro radiosenzitizaci nemalobuněčných plicních karcinomů prostřednictvím inhibice NF-kB zprostředkované exprese Fanconiho anémie / HR DNA opravné geny a že proteazomová podjednotka beta typu 5 může hrát v tomto procesu významnou roli.[36]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000100804 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022193 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Akiyama K, Yokota K, Kagawa S, Shimbara N, Tamura T, Akioka H, Nothwang HG, Noda C, Tanaka K, Ichihara A (září 1994). "cDNA klonování a interferonová gama down-regulace proteazomálních podjednotek X a Y". Věda. 265 (5176): 1231–4. Bibcode:1994Sci ... 265.1231A. doi:10.1126 / science.8066462. PMID 8066462.
- ^ A b Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (listopad 1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Annu Rev Biochem. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
- ^ A b „Entrez Gene: PSMB5 proteazom (prozom, makropain) podjednotka, typ beta, 5“.
- ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Roční přehled biochemie. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
- ^ A b Tomko RJ, Hochstrasser M (2013). "Molekulární architektura a shromáždění eukaryotického proteazomu". Roční přehled biochemie. 82: 415–45. doi:10,1146 / annurev-biochem-060410-150257. PMC 3827779. PMID 23495936.
- ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (duben 1997). "Struktura 20S proteazomu z kvasinek při rozlišení 2,4 A". Příroda. 386 (6624): 463–71. Bibcode:1997 Natur.386..463G. doi:10.1038 / 386463a0. PMID 9087403.
- ^ A b Groll M, Bajorek M, Köhler A, Moroder L, Rubin DM, Huber R, Glickman MH, Finley D (listopad 2000). "Uzavřený kanál do částice jádra proteazomu". Přírodní strukturní biologie. 7 (11): 1062–7. doi:10.1038/80992. PMID 11062564.
- ^ Zong C, Gomes AV, Drews O, Li X, Young GW, Berhane B, Qiao X, francouzský SW, Bardag-Gorce F, Ping P (srpen 2006). „Regulace myších srdečních proteasomů 20S: role přidružených partnerů“. Výzkum oběhu. 99 (4): 372–80. doi:10.1161 / 01.RES.0000237389.40000.02. PMID 16857963.
- ^ Yang, Y; Früh, K; Ahn, K; Peterson, PA (17. listopadu 1995). „In vivo sestavení proteazomálních komplexů, důsledky pro zpracování antigenu“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (46): 27687–94. doi:10.1074 / jbc.270.46.27687. PMID 7499235.
- ^ Kleiger G, starosta T (červen 2014). „Nebezpečná cesta: prohlídka systému ubikvitin-proteazom“. Trendy v buněčné biologii. 24 (6): 352–9. doi:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. PMC 4037451. PMID 24457024.
- ^ Goldberg, AL; Stein, R; Adams, J (srpen 1995). „Nové poznatky o funkci proteazomu: od archebakterií po vývoj léků“. Chemie a biologie. 2 (8): 503–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID 9383453.
- ^ Sulistio YA, Heese K (leden 2015). „Systém ubikvitin-proteazom a deregulace molekulárních chaperonů u Alzheimerovy choroby“. Molekulární neurobiologie. 53 (2): 905–31. doi:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID 25561438.
- ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). „Zapojení ubikvitin-proteazomového systému do Huntingtonovy choroby“. Hranice v molekulární neurovědě. 7: 77. doi:10.3389 / fnmol.2014.00077. PMC 4179678. PMID 25324717.
- ^ Sandri M, Robbins J (červen 2014). „Proteotoxicita: nedoceněná patologie u srdečních chorob“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 71: 3–10. doi:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. PMC 4011959. PMID 24380730.
- ^ Drews O, Taegtmeyer H (prosinec 2014). „Cílení na ubikvitin-proteazomový systém u srdečních onemocnění: základ nových terapeutických strategií“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 21 (17): 2322–43. doi:10,1089 / ars.2013.5823. PMC 4241867. PMID 25133688.
- ^ Wang ZV, Hill JA (únor 2015). „Kontrola kvality a metabolismu bílkovin: obousměrná kontrola v srdci“. Buněčný metabolismus. 21 (2): 215–26. doi:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. PMC 4317573. PMID 25651176.
- ^ Karin, M; Delhase, M (2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: Klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID 10723801.
- ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (leden 2015). „Mechanismy kontroly kvality v odpovědích na poškození buněčných a systémových DNA“. Recenze výzkumu stárnutí. 23 (Pt A): 3–11. doi:10.1016 / j.arr.2014.12.009. PMC 4886828. PMID 25560147.
- ^ Checler, F; da Costa, CA; Ancolio, K; Chevallier, N; Lopez-Perez, E; Marambaud, P (26. července 2000). „Role proteazomu při Alzheimerově chorobě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1502 (1): 133–8. doi:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID 10899438.
- ^ A b Chung, KK; Dawson, VL; Dawson, TM (listopad 2001). "Role ubikvitin-proteazomální dráhy při Parkinsonově nemoci a dalších neurodegenerativních poruchách". Trendy v neurovědách. 24 (11 doplňků): S7–14. doi:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID 11881748.
- ^ A b Ikeda, K; Akiyama, H; Arai, T; Ueno, H; Tsuchiya, K; Kosaka, K (červenec 2002). „Morfometrické přehodnocení systému motorických neuronů Pickovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy s demencí“. Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. doi:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID 12070660.
- ^ Manaka, H; Kato, T; Kurita, K; Katagiri, T; Shikama, Y; Kujirai, K; Kawanami, T; Suzuki, Y; Nihei, K; Sasaki, H (11. května 1992). „Výrazné zvýšení ubikvitinu mozkomíšního moku u Creutzfeldt – Jakobovy choroby“. Neurovědy Dopisy. 139 (1): 47–9. doi:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-z. PMID 1328965.
- ^ Mathews, KD; Moore, SA (leden 2003). „Svalová dystrofie končetinového pletence“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 3 (1): 78–85. doi:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID 12507416.
- ^ Mayer, RJ (březen 2003). „Od neurodegenerace k neurohomeostáze: role ubikvitinu“. Drogové novinky a perspektivy. 16 (2): 103–8. doi:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID 12792671.
- ^ Calise, J; Powell, S. R. (2013). „Systém ubikvitin proteazomu a ischemie myokardu“. AJP: Fyziologie srdce a oběhového systému. 304 (3): H337–49. doi:10.1152 / ajpheart.00604.2012. PMC 3774499. PMID 23220331.
- ^ Predmore, JM; Wang, P; Davis, F; Bartolone, S; Westfall, MV; Dyke, DB; Pagani, F; Powell, SR; Day, SM (2. března 2010). "Dysfunkce ubikvitin proteazomu u lidských hypertrofických a dilatovaných kardiomyopatií". Oběh. 121 (8): 997–1004. doi:10.1161 / oběhaha.109,904557. PMC 2857348. PMID 20159828.
- ^ Powell, SR (červenec 2006). "Systém ubikvitin-proteazomu ve fyziologii a patologii srdce". American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 291 (1): H1 – H19. doi:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID 16501026.
- ^ Adams, J (1. dubna 2003). "Potenciál pro inhibici proteazomu při léčbě rakoviny". Objev drog dnes. 8 (7): 307–15. doi:10.1016 / s1359-6446 (03) 02647-3. PMID 12654543.
- ^ Karin, M; Delhase, M (únor 2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID 10723801.
- ^ Ben-Neriah, Y (leden 2002). "Regulační funkce ubikvitinace v imunitním systému". Přírodní imunologie. 3 (1): 20–6. doi:10.1038 / ni0102-20. PMID 11753406.
- ^ Egerer, K; Kuckelkorn, U; Rudolf, PE; Rückert, JC; Dörner, T; Burmester, GR; Kloetzel, PM; Feist, E (říjen 2002). „Cirkulující proteazomy jsou markery poškození buněk a imunologické aktivity u autoimunitních onemocnění“. The Journal of Rheumatology. 29 (10): 2045–52. PMID 12375310.
- ^ A b Cron, KR; Zhu, K; Kushwaha, DS; Hsieh, G; Merzon, D; Rameseder, J; Chen, CC; D'Andrea, AD; Kozono, D (2013). „Inhibitory proteazomu blokují opravu DNA a radiosenzitizují nemalobuněčný karcinom plic“. PLOS ONE. 8 (9): e73710. Bibcode:2013PLoSO ... 873710C. doi:10.1371 / journal.pone.0073710. PMC 3764058. PMID 24040035.
Další čtení
- Goff SP (2003). „Smrt deaminací: nový systém omezení hostitele pro HIV-1“. Buňka. 114 (3): 281–3. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00602-0. PMID 12914693.
- Lee LW, Moomaw CR, Orth K a kol. (1990). "Vztahy mezi podjednotkami vysokomolekulární proteinázy, makropainu (proteazomu)". Biochim. Biophys. Acta. 1037 (2): 178–85. doi:10.1016 / 0167-4838 (90) 90165-C. PMID 2306472.
- Kristensen P, Johnsen AH, Uerkvitz W a kol. (1995). "Lidské proteazomové podjednotky z 2-dimenzionálních gelů identifikované částečným sekvenováním". Biochem. Biophys. Res. Commun. 205 (3): 1785–9. doi:10.1006 / bbrc.1994.2876. PMID 7811265.
- Belich MP, Glynne RJ, Senger G a kol. (1995). "Složky proteazomu s reciproční expresí k expresi MHC kódovaných LMP proteinů". Curr. Biol. 4 (9): 769–76. doi:10.1016 / S0960-9822 (00) 00174-3. PMID 7820546.
- Kristensen P, Johnsen AH, Uerkvitz W a kol. (1995). "Lidské proteazomové podjednotky z 2-dimenzionálních gelů identifikované částečným sekvenováním". Biochem. Biophys. Res. Commun. 207 (3): 1059. doi:10.1006 / bbrc.1995.1294. PMID 7864893.
- Maruyama K, Sugano S (1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Abdulla S, Beck S, Belich M a kol. (1996). "Rozdílné uspořádání intronů v páru genů proteazomu MB1 / LMP7". Imunogenetika. 44 (4): 254–8. doi:10.1007 / BF02602554. PMID 8753855.
- Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (1997). „HIV-1 tat inhibuje proteasom 20 S a jeho aktivaci zprostředkovanou regulátorem 11 S“. J. Biol. Chem. 272 (13): 8145–8. doi:10.1074 / jbc.272.13.8145. PMID 9079628.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K a kol. (1997). "Konstrukce a charakterizace knihovny cDNA obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Kohda K, Matsuda Y, Ishibashi T a kol. (1998). "Strukturální analýza a chromozomální lokalizace myšího genu Psmb5 kódujícího konstitutivně exprimovanou proteazomovou podjednotku beta typu". Imunogenetika. 47 (1): 77–87. doi:10,1007 / s002510050329. PMID 9382924.
- Madani N, Kabat D (1998). „Endogenní inhibitor viru lidské imunodeficience v lidských lymfocytech je překonán virovým proteinem Vif“. J. Virol. 72 (12): 10251–5. doi:10.1128 / JVI.72.12.10251-10255.1998. PMC 110608. PMID 9811770.
- Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (1998). "Důkaz pro nově objevený buněčný fenotyp anti-HIV-1". Nat. Med. 4 (12): 1397–400. doi:10.1038/3987. PMID 9846577.
- Elenich LA, Nandi D, Kent AE a kol. (1999). Msgstr "Kompletní primární struktura myších proteasomů 20S". Imunogenetika. 49 (10): 835–42. doi:10,1007 / s002510050562. PMID 10436176.
- Rodriguez-Vilariño S, Arribas J, Arizti P, Castaño JG (2000). „Proteolytické zpracování a montáž podjednotky C5 do komplexu proteazomu“. J. Biol. Chem. 275 (9): 6592–9. doi:10.1074 / jbc.275.9.6592. PMID 10692467.
- Mulder LC, Muesing MA (2000). „Degradace HIV-1 integrázy cestou N-end pravidla“. J. Biol. Chem. 275 (38): 29749–53. doi:10,1074 / jbc.M004670200. PMID 10893419.
- Feng Y, Longo DL, Ferris DK (2001). „Polo-podobná kináza interaguje s proteazomy a reguluje jejich aktivitu“. Růst buněk se liší. 12 (1): 29–37. PMID 11205743.
- Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (2002). „Izolace lidského genu, který inhibuje infekci HIV-1 a je potlačena virovým proteinem Vif“. Příroda. 418 (6898): 646–50. Bibcode:2002 Natur.418..646S. doi:10.1038 / nature00939. PMID 12167863.