PSMA5 - PSMA5

PSMA5
Protein PSMA5 PDB 1iru.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPSMA5„PSC5, ZETA, proteazomová podjednotka alfa 5, proteazom 20S podjednotka alfa 5
Externí IDOMIM: 176844 MGI: 1347009 HomoloGene: 2084 Genové karty: PSMA5
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomické umístění pro PSMA5
Genomické umístění pro PSMA5
Kapela1p13.3Start109,399,042 bp[1]
Konec109,426,448 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PSMA5 201274 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5686

26442

Ensembl

ENSG00000143106

ENSMUSG00000068749

UniProt

P28066

Q9Z2U1

RefSeq (mRNA)

NM_002790
NM_001199772
NM_001199773
NM_001199774

NM_011967

RefSeq (protein)

NP_001186701
NP_001186702
NP_001186703
NP_002781

NP_036097

Místo (UCSC)Chr 1: 109,4 - 109,43 MbChr 3: 108,26 - 108,28 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Proteazomová podjednotka alfa typu 5 také známý jako 20S proteazomová podjednotka alfa-5 je protein že u lidí je kódován PSMA5 gen.[5][6] Tento protein je jednou ze 17 základních podjednotek (alfa podjednotky 1-7, konstitutivní beta podjednotky 1-7 a indukovatelné podjednotky včetně beta1i, beta2i, beta5i), které přispívají k úplnému sestavení komplexu proteasomu 20S.

Funkce

Eukaryotický proteazom rozpoznával rozložitelné proteiny, včetně poškozených proteinů pro účely kontroly kvality proteinů nebo klíčových regulačních proteinových složek pro dynamické biologické procesy. Základní funkcí modifikovaného proteazomu, imunoproteasomu, je zpracování třída I MHC peptidy. Jako součást alfa kruhu přispívá podjednotka proteazomu alfa typu 5 k tvorbě heptamerních alfa kruhů a vstupní brány substrátu.

Struktura

Výraz

Gen PSMA5 kóduje člena rodiny peptidáz T1A, což je 20S jádro alfa podjednotky.[7] Gen má 9 exonů a lokalizuje se v pásmu chromozomů 1p13. Lidská proteinová podjednotka proteazomu alfa typu-5 má velikost 26,5 kDa a skládá se z 241 aminokyselin. Vypočtený teoretický pI (izoelektrický bod ) tohoto proteinu je 4,69.

Složitá montáž

The proteazom je multikatalytický proteinázový komplex s vysoce uspořádanou strukturou jádra 20S. Tato jádrová struktura ve tvaru sudu se skládá ze 4 axiálně naskládaných prstenců po 28 neidentických podjednotkách: dva koncové prstence jsou tvořeny 7 alfa podjednotkami a dva centrální prstence jsou tvořeny 7 beta podjednotkami. Tři beta podjednotky (beta1, beta2 a beta5) každá obsahuje proteolytické aktivní místo a má odlišné preference substrátu. Proteazomy jsou distribuovány v eukaryotických buňkách při vysoké koncentraci a štěpí peptidy procesem závislým na ATP / ubikvitinu nelyzozomální cestou.[8][9]

Mechanismus

Krystalové struktury izolovaného komplexu 20S proteazomu prokazují, že dva kruhy beta podjednotek tvoří proteolytickou komoru a udržují si všechna aktivní místa proteolýzy v komoře.[9] Současně kruhy alfa podjednotek tvoří vstup pro substráty vstupující do proteolytické komory. V inaktivovaném 20S proteazomovém komplexu je brána do vnitřní proteolytické komory chráněna N-koncovými konci specifické alfa-podjednotky.[10][11] Proteolytickou kapacitu 20S jádrové částice (CP) lze aktivovat, když se CP spojí s jednou nebo dvěma regulačními částicemi (RP) na jedné nebo obou stranách alfa prstenců. Tyto regulační částice zahrnují 19S proteazomové komplexy, 11S proteazomové komplexy atd. Po asociaci CP-RP se potvrzení určitých alfa podjednotek změní a následně způsobí otevření vstupní brány substrátu. Kromě RP mohou být proteazomy 20S účinně aktivovány i jinými mírnými chemickými úpravami, jako je expozice nízkým hladinám dodecylsulfátu sodného (SDS) nebo NP-14.[11][12]

Klinický význam

Proteazom a jeho podjednotky mají klinický význam přinejmenším ze dvou důvodů: (1) narušená komplexní sestava nebo nefunkční proteazom mohou být spojeny se základní patofyziologií konkrétních onemocnění a (2) mohou být využívány jako lékové cíle pro terapeutické zásahy. V poslední době bylo vynaloženo větší úsilí na zvážení proteazomu pro vývoj nových diagnostických markerů a strategií. Lepší a komplexní porozumění patofyziologii proteazomu by mělo v budoucnu vést ke klinickým aplikacím.

Proteazomy tvoří klíčovou složku pro systém ubikvitin-proteazom (UPS) [13] a odpovídající kontrola kvality buněčných proteinů (PQC). Protein ubikvitinace a následující proteolýza a degradace proteazomem jsou důležitými mechanismy při regulaci buněčný cyklus, růst buněk a diferenciace, genová transkripce, signální transdukce a apoptóza.[14] Následně kompromitovaný komplex a funkce proteazomu vedou ke snížení proteolytických aktivit a akumulaci poškozených nebo špatně složených proteinových druhů. Taková akumulace bílkovin může přispívat k patogenezi a fenotypovým vlastnostem u neurodegenerativních onemocnění,[15][16] kardiovaskulární choroby,[17][18][19] zánětlivé reakce a autoimunitní onemocnění,[20] a systémové reakce na poškození DNA vedoucí k malignity.[21]

Několik experimentálních a klinických studií ukázalo, že aberace a deregulace UPS přispívají k patogenezi několika neurodegenerativních a myodegenerativních poruch, včetně Alzheimerova choroba,[22] Parkinsonova choroba[23] a Pickova nemoc,[24] Amyotrofní laterální skleróza (ALS),[24] Huntingtonova choroba,[23] Creutzfeldt – Jakobova choroba,[25] nemoci motorických neuronů, nemoci polyglutaminu (PolyQ), Svalové dystrofie[26] a několik vzácných forem neurodegenerativních onemocnění spojených s demence.[27] Jako součást systém ubikvitin-proteazom (UPS), proteazom udržuje homeostázu srdečních bílkovin a hraje tak významnou roli v srdci ischemická zranění,[28] hypertrofie komor[29] a srdeční selhání.[30] Dále se hromadí důkaz, že UPS hraje zásadní roli při maligní transformaci. Proteolýza UPS hraje hlavní roli v reakcích rakovinných buněk na stimulační signály, které jsou kritické pro rozvoj rakoviny. V souladu s tím genová exprese degradací transkripční faktory, jako p53, c-jun, c-Fos, NF-kB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, proteiny vázající prvek regulované sterolem a androgenní receptory všechny jsou kontrolovány UPS a podílejí se tak na vývoji různých malignit.[31] Kromě toho UPS reguluje degradaci produktů potlačujících nádorové geny, jako je adenomatous polypóza coli (APC ) u kolorektálního karcinomu, retinoblastom (Rb). a von Hippel – Lindau nádorový supresor (VHL), stejně jako řada protoonkogeny (Raf, Moje C, Myb, Rel, Src, Mos, ABL ). UPS se také podílí na regulaci zánětlivých reakcí. Tato aktivita se obvykle připisuje roli proteazomů při aktivaci NF-κB, která dále reguluje expresi prozánětlivých cytokiny jako TNF-α, IL-β, IL-8, adhezní molekuly (ICAM-1, VCAM-1, P-výběr ) a prostaglandiny a oxid dusnatý (NE).[20] Kromě toho UPS také hraje roli v zánětlivých reakcích jako regulátory proliferace leukocytů, zejména prostřednictvím proteolýzy cyklinů a degradace CDK inhibitory.[32] Konečně autoimunitní onemocnění pacienti s SLE, Sjögrenův syndrom a revmatoidní artritida (RA) převážně vykazují cirkulující proteazomy, které lze použít jako klinické biomarkery.[33]

Úrovně genové exprese proteazomálních podjednotek (PSMA1, PSMA5, PSMB4, PSMB5 a PSMD1 ) byly zkoumány u 80 pacientů s neuroendokrinní plicní nádory a ve srovnání s kontrolami. Studie odhalila, že mRNA PSMB4 byla významně spojena s proliferativní aktivitou neuroendokrinních plicních nádorů.[34] Role PSMA5 však byla indikována také u neuroendokrinních plicních nádorů. Protein PSMA5 byl dále spojován s biosyntézou konjugovaná kyselina linolová (CLA) v prsní tkáni.[35]

Interakce

Bylo prokázáno, že PSMA5 komunikovat s PLK1.[36]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000143106 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000068749 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ DeMartino GN, Orth K, McCullough ML, Lee LW, Munn TZ, Moomaw CR, Dawson PA, Slaughter CA (srpen 1991). „Primární struktury čtyř podjednotek lidské, vysokomolekulární proteinázy, makropainu (proteazomu), jsou odlišné, ale homologní.“ Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - proteinová struktura a molekulární enzymologie. 1079 (1): 29–38. doi:10.1016 / 0167-4838 (91) 90020-Z. PMID  1888762.
  6. ^ „Entrez Gene: PSMA5 proteazom (prosom, makropain) podjednotka, alfa typ, 5“.
  7. ^ „Entrez Gene: PSMA4 proteazom (prozom, makropain) podjednotka, alfa typ, 4“.
  8. ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Roční přehled biochemie. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID  8811196.
  9. ^ A b Tomko RJ, Hochstrasser M (2013). "Molekulární architektura a shromáždění eukaryotického proteazomu". Roční přehled biochemie. 82: 415–45. doi:10,1146 / annurev-biochem-060410-150257. PMC  3827779. PMID  23495936.
  10. ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (duben 1997). "Struktura 20S proteazomu z kvasinek při rozlišení 2,4 A". Příroda. 386 (6624): 463–71. Bibcode:1997 Natur.386..463G. doi:10.1038 / 386463a0. PMID  9087403.
  11. ^ A b Groll M, Bajorek M, Köhler A, Moroder L, Rubin DM, Huber R, Glickman MH, Finley D (listopad 2000). "Uzavřený kanál do částice jádra proteazomu". Přírodní strukturní biologie. 7 (11): 1062–7. doi:10.1038/80992. PMID  11062564.
  12. ^ Zong C, Gomes AV, Drews O, Li X, Young GW, Berhane B, Qiao X, French SW, Bardag-Gorce F, Ping P (srpen 2006). „Regulace myších srdečních proteasomů 20S: role přidružených partnerů“. Výzkum oběhu. 99 (4): 372–80. doi:10.1161 / 01.RES.0000237389.40000.02. PMID  16857963.
  13. ^ Kleiger G, starosta T (červen 2014). „Nebezpečná cesta: prohlídka systému ubikvitin-proteazom“. Trendy v buněčné biologii. 24 (6): 352–9. doi:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. PMC  4037451. PMID  24457024.
  14. ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (srpen 1995). „Nové poznatky o funkci proteazomu: od archebakterií po vývoj léků“. Chemie a biologie. 2 (8): 503–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID  9383453.
  15. ^ Sulistio YA, Heese K (březen 2016). „Systém ubikvitin-proteazom a deregulace molekulárních chaperonů u Alzheimerovy choroby“. Molekulární neurobiologie. 53 (2): 905–31. doi:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID  25561438.
  16. ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). „Zapojení ubikvitin-proteazomového systému do Huntingtonovy choroby“. Hranice v molekulární neurovědě. 7: 77. doi:10.3389 / fnmol.2014.00077. PMC  4179678. PMID  25324717.
  17. ^ Sandri M, Robbins J (červen 2014). „Proteotoxicita: nedoceněná patologie u srdečních chorob“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 71: 3–10. doi:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. PMC  4011959. PMID  24380730.
  18. ^ Drews O, Taegtmeyer H (prosinec 2014). „Cílení na ubikvitin-proteazomový systém u srdečních onemocnění: základ nových terapeutických strategií“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 21 (17): 2322–43. doi:10,1089 / ars.2013.5823. PMC  4241867. PMID  25133688.
  19. ^ Wang ZV, Hill JA (únor 2015). „Kontrola kvality a metabolismu bílkovin: obousměrná kontrola v srdci“. Buněčný metabolismus. 21 (2): 215–26. doi:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. PMC  4317573. PMID  25651176.
  20. ^ A b Karin M, Delhase M (únor 2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  21. ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (září 2015). „Mechanismy kontroly kvality v odpovědích na poškození buněčných a systémových DNA“. Recenze výzkumu stárnutí. 23 (Pt A): 3–11. doi:10.1016 / j.arr.2014.12.009. PMC  4886828. PMID  25560147.
  22. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E, Marambaud P (červenec 2000). „Role proteazomu při Alzheimerově chorobě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1502 (1): 133–8. doi:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID  10899438.
  23. ^ A b Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (listopad 2001). "Role ubikvitin-proteazomální dráhy při Parkinsonově nemoci a dalších neurodegenerativních poruchách". Trendy v neurovědách. 24 (11 doplňků): S7–14. doi:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID  11881748.
  24. ^ A b Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (červenec 2002). „Morfometrické přehodnocení systému motorických neuronů Pickovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy s demencí“. Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. doi:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID  12070660.
  25. ^ Manaka H, ​​Kato T, Kurita K, Katagiri T, Shikama Y, Kujirai K, Kawanami T, Suzuki Y, Nihei K, Sasaki H (květen 1992). „Výrazné zvýšení ubikvitinu mozkomíšního moku u Creutzfeldt-Jakobovy choroby“. Neurovědy Dopisy. 139 (1): 47–9. doi:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-z. PMID  1328965.
  26. ^ Mathews KD, Moore SA (leden 2003). „Svalová dystrofie končetinového pletence“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 3 (1): 78–85. doi:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID  12507416.
  27. ^ Mayer RJ (březen 2003). „Od neurodegenerace k neurohomeostáze: role ubikvitinu“. Drogové novinky a perspektivy. 16 (2): 103–8. doi:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  28. ^ Calise J, Powell SR (únor 2013). „Systém ubikvitin proteazomu a ischemie myokardu“. American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 304 (3): H337–49. doi:10.1152 / ajpheart.00604.2012. PMC  3774499. PMID  23220331.
  29. ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (březen 2010). "Dysfunkce ubikvitin proteazomu u lidských hypertrofických a dilatovaných kardiomyopatií". Oběh. 121 (8): 997–1004. doi:10.1161 / oběhaha.109,904557. PMC  2857348. PMID  20159828.
  30. ^ Powell SR (červenec 2006). "Systém ubikvitin-proteazomu ve fyziologii a patologii srdce". American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 291 (1): H1 – H19. doi:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID  16501026.
  31. ^ Adams J (duben 2003). "Potenciál pro inhibici proteazomu při léčbě rakoviny". Objev drog dnes. 8 (7): 307–15. doi:10.1016 / s1359-6446 (03) 02647-3. PMID  12654543.
  32. ^ Ben-Neriah Y (leden 2002). "Regulační funkce ubikvitinace v imunitním systému". Přírodní imunologie. 3 (1): 20–6. doi:10.1038 / ni0102-20. PMID  11753406.
  33. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (říjen 2002). „Cirkulující proteazomy jsou markery poškození buněk a imunologické aktivity u autoimunitních onemocnění“. The Journal of Rheumatology. 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.
  34. ^ Mairinger FD, Walter RF, Theegarten D, Hager T, Vollbrecht C, Christoph DC, Worm K, Ting S, Werner R, Stamatis G, Mairinger T, Baba H, Zarogoulidis K, Huang H, Li Q, Tsakiridis K, Zarogoulidis P , Schmid KW, Wohlschlaeger J (2014). „Analýza genové exprese podjednotky 26S proteazomu PSMB4 odhaluje významnou upregulaci, odlišnou expresi a asociaci s proliferací v lidských plicních neuroendokrinních nádorech“. Journal of Cancer. 5 (8): 646–54. doi:10,7150 / jca.9955. PMC  4142326. PMID  25157275.
  35. ^ Jin YC, Li ZH, Hong ZS, Xu CX, Han JA, Choi SH, Yin JL, Zhang QK, Lee KB, Kang SK, Song MK, Kim YJ, Kang HS, Choi YJ, Lee HG (srpen 2012). „Konjugovaná proteinová podjednotka proteáz proteasomu α 5 (PSMA5) související se syntézou kyseliny linolové je zvýšena ošetřením kyselinou vakcenovou v tkáni kozí prsu“. Journal of Dairy Science. 95 (8): 4286–97. doi:10.3168 / jds.2011-4281. PMID  22818443.
  36. ^ Feng Y, Longo DL, Ferris DK (leden 2001). „Polo-podobná kináza interaguje s proteazomy a reguluje jejich aktivitu“. Růst a diferenciace buněk. 12 (1): 29–37. PMID  11205743.

Další čtení