PSMD3 - PSMD3
Regulační podjednotka proteasomu 26S proteazomu 3 je enzym že u lidí je kódován PSMD3 gen.[5][6]
Funkce
Proteasom 26S je multikatalytický proteinázový komplex s vysoce uspořádanou strukturou složenou ze 2 komplexů, jádra 20S a regulátoru 19S. Jádro 20S se skládá ze 4 kruhů po 28 neidentických podjednotkách; 2 kruhy se skládají ze 7 alfa podjednotek a 2 kruhy se skládají ze 7 beta podjednotek. Regulátor 19S se skládá ze základny, která obsahuje 6 podjednotek ATPázy a 2 podjednotky jiné než ATPázy, a víka, které obsahuje až 10 podjednotek jiných než ATPázy. Proteazomy jsou distribuovány v eukaryotických buňkách při vysoké koncentraci a štěpí peptidy procesem závislým na ATP / ubikvitinu nelyzozomální cestou. Základní funkcí modifikovaného proteazomu, imunoproteasomu, je zpracování MHC peptidů I. třídy. Tento gen kóduje jednu z podjednotek non-ATPázy víka regulátoru 19S.[6]
Klinický význam
Proteazom a jeho podjednotky mají klinický význam přinejmenším ze dvou důvodů: (1) narušená komplexní sestava nebo nefunkční proteazom mohou být spojeny se základní patofyziologií konkrétních onemocnění a (2) mohou být využívány jako lékové cíle pro terapeutické zásahy. V poslední době bylo vynaloženo větší úsilí na zvážení proteazomu pro vývoj nových diagnostických markerů a strategií. Lepší a komplexní porozumění patofyziologii proteazomu by mělo v budoucnu vést ke klinickým aplikacím.
Proteazomy tvoří klíčovou složku pro Systém ubikvitin-proteazomu (UPS) [7] a odpovídající kontrola kvality buněčných proteinů (PQC). Protein ubikvitinace a následující proteolýza a degradace proteazomem jsou důležitými mechanismy při regulaci buněčný cyklus, růst buněk a diferenciace, genová transkripce, signální transdukce a apoptóza.[8] Následně kompromitovaný komplex a funkce proteazomu vedou ke snížení proteolytických aktivit a akumulaci poškozených nebo špatně složených proteinových druhů. Taková akumulace bílkovin může přispívat k patogenezi a fenotypovým vlastnostem u neurodegenerativních onemocnění,[9][10] kardiovaskulární choroby,[11][12][13] zánětlivé reakce a autoimunitní onemocnění,[14] a systémové reakce na poškození DNA vedoucí k malignity.[15]
Několik experimentálních a klinických studií ukázalo, že aberace a deregulace UPS přispívají k patogenezi několika neurodegenerativních a myodegenerativních poruch, včetně Alzheimerova choroba,[16] Parkinsonova choroba[17] a Pickova nemoc,[18] Amyotrofní laterální skleróza (ALS ),[18] Huntingtonova choroba,[17] Creutzfeldt – Jakobova choroba,[19] nemoci motorických neuronů, nemoci polyglutaminu (PolyQ), Svalové dystrofie[20] a několik vzácných forem neurodegenerativních onemocnění spojených s demence.[21] Jako součást Systém ubikvitin-proteazomu (UPS), proteazom udržuje homeostázu srdečního proteinu a hraje tak významnou roli v srdci Ischemická zranění,[22] hypertrofie komor[23] a Srdeční selhání.[24] Dále se hromadí důkaz, že UPS hraje zásadní roli při maligní transformaci. Proteolýza UPS hraje hlavní roli v reakcích rakovinných buněk na stimulační signály, které jsou kritické pro rozvoj rakoviny. V souladu s tím genová exprese degradací transkripční faktory, jako p53, c-jun, c-Fos, NF-kB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, proteiny vázající prvek regulované sterolem a androgenní receptory všechny jsou kontrolovány UPS a podílejí se tak na vývoji různých malignit.[25] Kromě toho UPS reguluje degradaci produktů potlačujících nádorové geny, jako je adenomatous polypóza coli (APC ) u kolorektálního karcinomu, retinoblastom (Rb). a von Hippel – Lindau nádorový supresor (VHL), stejně jako řada protoonkogeny (Raf, Moje C, Myb, Rel, Src, Mos, Abl ). UPS se také podílí na regulaci zánětlivých reakcí. Tato aktivita se obvykle připisuje roli proteazomů při aktivaci NF-κB, která dále reguluje expresi prozánětlivých cytokiny jako TNF-α, IL-β, IL-8, adhezní molekuly (ICAM-1, VCAM-1, P-výběr ) a prostaglandiny a oxid dusnatý (NE).[14] Kromě toho UPS také hraje roli v zánětlivých reakcích jako regulátory proliferace leukocytů, zejména prostřednictvím proteolýzy cyklinů a degradace CDK inhibitory.[26] Konečně autoimunitní onemocnění pacienti s SLE, Sjögrenův syndrom a revmatoidní artritida (RA) převážně vykazují cirkulující proteazomy, které lze použít jako klinické biomarkery.[27]
Studie genetických variant na PSMD3 konkrétně ukázaly, že její účast na regulaci inzulín signální transdukce může být ovlivněna dietními faktory. V souladu s tím se zdá, že varianty PSMD3 jsou spojeny s rezistence na inzulín v populacích různých předků a tyto vztahy mohou být ovlivněny stravovacími návyky.[28] Dále, a genomová asociační studie (GWAS) zjistila, že je přidružena varianta v PSMD3 neutropenie indukovaný interferon Během terapie chronické hepatitida C..[29]
Během zpracování antigenu pro třídu I hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) je proteazom hlavním degradačním mechanismem, který degraduje antigen a prezentuje výsledné peptidy cytotoxickým T lymfocytům.[30][31] Imunoproteasom byl považován za hrající rozhodující roli při zlepšování kvality a kvantity generovaných ligandů třídy I.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000108344 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000017221 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Kominami K, Okura N, Kawamura M, DeMartino GN, Slaughter CA, Shimbara N, Chung CH, Fujimuro M, Yokosawa H, Shimizu Y, Tanahashi N, Tanaka K, Toh-e A (leden 1997). „Kvasinkové protějšky podjednotek S5a a p58 (S3) lidského 26S proteazomu jsou kódovány dvěma multikopickými supresory nin1-1“. Molekulární biologie buňky. 8 (1): 171–87. doi:10,1091 / mbc.8.1.171. PMC 276068. PMID 9017604.
- ^ A b „Entrez Gene: PSMD3 proteazom (prosome, makropain) 26S podjednotka, non-ATPase, 3".
- ^ Kleiger G, starosta T (červen 2014). „Nebezpečná cesta: prohlídka systému ubikvitin-proteazom“. Trendy v buněčné biologii. 24 (6): 352–9. doi:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. PMC 4037451. PMID 24457024.
- ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (srpen 1995). „Nové poznatky o funkci proteazomu: od archebakterií po vývoj léků“. Chemie a biologie. 2 (8): 503–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID 9383453.
- ^ Sulistio YA, Heese K (leden 2015). „Systém ubikvitin-proteazom a deregulace molekulárních chaperonů u Alzheimerovy choroby“. Molekulární neurobiologie. 53 (2): 905–31. doi:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID 25561438. S2CID 14103185.
- ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). „Zapojení ubikvitin-proteazomového systému do Huntingtonovy choroby“. Hranice v molekulární neurovědě. 7: 77. doi:10.3389 / fnmol.2014.00077. PMC 4179678. PMID 25324717.
- ^ Sandri M, Robbins J (červen 2014). „Proteotoxicita: nedoceněná patologie u srdečních chorob“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 71: 3–10. doi:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. PMC 4011959. PMID 24380730.
- ^ Drews O, Taegtmeyer H (prosinec 2014). „Cílení na ubikvitin-proteazomový systém u srdečních onemocnění: základ nových terapeutických strategií“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 21 (17): 2322–43. doi:10,1089 / ars.2013.5823. PMC 4241867. PMID 25133688.
- ^ Wang ZV, Hill JA (únor 2015). „Kontrola kvality a metabolismu bílkovin: obousměrná kontrola v srdci“. Buněčný metabolismus. 21 (2): 215–26. doi:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. PMC 4317573. PMID 25651176.
- ^ A b Karin M, Delhase M (únor 2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID 10723801.
- ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (leden 2015). „Mechanismy kontroly kvality v odpovědích na poškození buněčných a systémových DNA“. Recenze výzkumu stárnutí. 23 (Pt A): 3–11. doi:10.1016 / j.arr.2014.12.009. PMC 4886828. PMID 25560147.
- ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E, Marambaud P (červenec 2000). „Role proteazomu při Alzheimerově chorobě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1502 (1): 133–8. doi:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID 10899438.
- ^ A b Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (listopad 2001). "Role ubikvitin-proteazomální dráhy při Parkinsonově nemoci a dalších neurodegenerativních poruchách". Trendy v neurovědách. 24 (11 doplňků): S7–14. doi:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID 11881748. S2CID 2211658.
- ^ A b Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (červenec 2002). „Morfometrické přehodnocení systému motorických neuronů Pickovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy s demencí“. Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. doi:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID 12070660. S2CID 22396490.
- ^ Manaka H, Kato T, Kurita K, Katagiri T, Shikama Y, Kujirai K, Kawanami T, Suzuki Y, Nihei K, Sasaki H (květen 1992). „Výrazné zvýšení ubikvitinu mozkomíšního moku u Creutzfeldt – Jakobovy choroby“. Neurovědy Dopisy. 139 (1): 47–9. doi:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-z. PMID 1328965. S2CID 28190967.
- ^ Mathews KD, Moore SA (leden 2003). „Svalová dystrofie končetinového pletence“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 3 (1): 78–85. doi:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID 12507416. S2CID 5780576.
- ^ Mayer RJ (březen 2003). „Od neurodegenerace k neurohomeostáze: role ubikvitinu“. Drogové novinky a perspektivy. 16 (2): 103–8. doi:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID 12792671.
- ^ Calise J, Powell SR (únor 2013). „Systém ubikvitin proteazomu a ischemie myokardu“. American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 304 (3): H337–49. doi:10.1152 / ajpheart.00604.2012. PMC 3774499. PMID 23220331.
- ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (březen 2010). "Dysfunkce ubikvitin proteazomu u lidských hypertrofických a dilatovaných kardiomyopatií". Oběh. 121 (8): 997–1004. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.904557. PMC 2857348. PMID 20159828.
- ^ Powell SR (červenec 2006). "Systém ubikvitin-proteazomu ve fyziologii a patologii srdce". American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 291 (1): H1 – H19. doi:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID 16501026.
- ^ Adams J (duben 2003). "Potenciál pro inhibici proteazomu při léčbě rakoviny". Objev drog dnes. 8 (7): 307–15. doi:10.1016 / s1359-6446 (03) 02647-3. PMID 12654543.
- ^ Ben-Neriah Y (leden 2002). "Regulační funkce ubikvitinace v imunitním systému". Přírodní imunologie. 3 (1): 20–6. doi:10.1038 / ni0102-20. PMID 11753406. S2CID 26973319.
- ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (říjen 2002). „Cirkulující proteazomy jsou markery poškození buněk a imunologické aktivity u autoimunitních onemocnění“. The Journal of Rheumatology. 29 (10): 2045–52. PMID 12375310.
- ^ Zheng JS, Arnett DK, Parnell LD, Lee YC, Ma Y, Smith CE, Richardson K, Li D, Borecki IB, Ordovas JM, Tucker KL, Lai CQ (březen 2013). „Genetické varianty na PSMD3 interagují s dietními tuky a sacharidy za účelem modulace inzulínové rezistence“. The Journal of Nutrition. 143 (3): 354–61. doi:10.3945 / jn.112.168401. PMC 3713024. PMID 23303871.
- ^ Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H, Kurosaki M, Izumi N, Hiasa Y, Masaki N, Ide T, Hino K, Tamori A, Honda M, Kaneko S , Mochida S, Nomura H, Nishiguchi S, Okuse C, Itoh Y, Yoshiji H, Sakaida I, Yamamoto K, Watanabe H, Hige S, Matsumoto A, Tanaka E, Tokunaga K, Tanaka Y (březen 2015). „Celomanomová asociační studie identifikuje variantu PSMD3 spojenou s neutropenií při léčbě chronické hepatitidy C založené na interferonu.“ Genetika člověka. 134 (3): 279–89. doi:10.1007 / s00439-014-1520-7. PMID 25515861. S2CID 18891859.
- ^ Basler M, Lauer C, Beck U, Groettrup M (listopad 2009). „Inhibitor proteazomu bortezomib zvyšuje náchylnost k virové infekci“. Journal of Immunology. 183 (10): 6145–50. doi:10,4049 / jimmunol.0901596. PMID 19841190.
- ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (září 1994). „Inhibitory proteazomu blokují degradaci většiny buněčných proteinů a tvorbu peptidů přítomných na molekulách MHC třídy I“. Buňka. 78 (5): 761–71. doi:10.1016 / s0092-8674 (94) 90462-6. PMID 8087844. S2CID 22262916.
Další čtení
- Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Roční přehled biochemie. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
- Goff SP (srpen 2003). „Smrt deaminací: nový systém omezení hostitele pro HIV-1“. Buňka. 114 (3): 281–3. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00602-0. PMID 12914693. S2CID 16340355.
- Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (březen 1997). „HIV-1 tat inhibuje proteasom 20 S a jeho aktivaci zprostředkovanou regulátorem 11 S“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (13): 8145–8. doi:10.1074 / jbc.272.13.8145. PMID 9079628.
- Madani N, Kabat D (prosinec 1998). „Endogenní inhibitor viru lidské imunodeficience v lidských lymfocytech je překonán virovým proteinem Vif“. Journal of Virology. 72 (12): 10251–5. doi:10.1128 / JVI.72.12.10251-10255.1998. PMC 110608. PMID 9811770.
- Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (prosinec 1998). "Důkaz pro nově objevený buněčný fenotyp anti-HIV-1". Přírodní medicína. 4 (12): 1397–400. doi:10.1038/3987. PMID 9846577. S2CID 25235070.
- Mulder LC, Muesing MA (září 2000). „Degradace HIV-1 integrázy cestou N-end pravidla“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (38): 29749–53. doi:10,1074 / jbc.M004670200. PMID 10893419.
- Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (srpen 2002). „Izolace lidského genu, který inhibuje infekci HIV-1 a je potlačena virovým proteinem Vif“. Příroda. 418 (6898): 646–50. Bibcode:2002 Natur.418..646S. doi:10.1038 / nature00939. PMID 12167863. S2CID 4403228.
- Huang X, Seifert U, Salzmann U, Henklein P, Preissner R, Henke W, Sijts AJ, Kloetzel PM, Dubiel W (listopad 2002). „Místo RTP sdílené proteinem HIV-1 Tat a podjednotkou alfa regulátoru 11S je zásadní pro jejich účinky na funkci proteazomu včetně zpracování antigenu.“ Journal of Molecular Biology. 323 (4): 771–82. doi:10.1016 / S0022-2836 (02) 00998-1. PMID 12419264.
- Gaddis NC, Chertova E, Sheehy AM, Henderson LE, Malim MH (květen 2003). „Komplexní vyšetření molekulárního defektu virionů typu 1 viru lidské imunodeficience s deficiencí vif“. Journal of Virology. 77 (10): 5810–20. doi:10.1128 / JVI.77.10.5810-5820.2003. PMC 154025. PMID 12719574.
- Lecossier D, Bouchonnet F, Clavel F, Hance AJ (květen 2003). "Hypermutace HIV-1 DNA v nepřítomnosti proteinu Vif". Věda. 300 (5622): 1112. doi:10.1126 / science.1083338. PMID 12750511. S2CID 20591673.
- Zhang H, Yang B, Pomerantz RJ, Zhang C, Arunachalam SC, Gao L (červenec 2003). „Cytidindeamináza CEM15 indukuje hypermutaci v nově syntetizované DNA HIV-1“. Příroda. 424 (6944): 94–8. Bibcode:2003 Natur.424 ... 94Z. doi:10.1038 / nature01707. PMC 1350966. PMID 12808465.
- Mangeat B, Turelli P, Caron G, Friedli M, Perrin L, Trono D (červenec 2003). „Široká antiretrovirová obrana lidským APOBEC3G smrtící editací rodících se reverzních transkriptů“. Příroda. 424 (6944): 99–103. Bibcode:2003 Natur.424 ... 99 mil. doi:10.1038 / nature01709. PMID 12808466. S2CID 4347374.
- Harris RS, Bishop KN, Sheehy AM, Craig HM, Petersen-Mahrt SK, Watt IN, Neuberger MS, Malim MH (červen 2003). „Deaminace DNA zprostředkovává vrozenou imunitu vůči retrovirové infekci“. Buňka. 113 (6): 803–9. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00423-9. PMID 12809610. S2CID 544971.
- Harris RS, Sheehy AM, Craig HM, Malim MH, Neuberger MS (červenec 2003). „Deaminace DNA: nejen spouštěč diverzifikace protilátek, ale také mechanismus obrany proti retrovirům“. Přírodní imunologie. 4 (7): 641–3. doi:10.1038 / ni0703-641. PMID 12830140. S2CID 5549252.
- Gu Y, Sundquist WI (červenec 2003). "Dobré pro CU". Příroda. 424 (6944): 21–2. Bibcode:2003 Natur.424 ... 21G. doi:10.1038 / 424021a. PMID 12840737. S2CID 4430569.
- Mariani R, Chen D, Schröfelbauer B, Navarro F, König R, Bollman B, Münk C, Nymark-McMahon H, Landau NR (červenec 2003). "Druhově specifické vyloučení APOBEC3G z virionů HIV-1 podle Vif". Buňka. 114 (1): 21–31. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00515-4. PMID 12859895. S2CID 1789911.