Podjednotka proteazomu (prosome, makropain), alfa 1 - Proteasome (prosome, macropain) subunit, alpha 1
Proteazomová podjednotka alfa typu 1 je protein že u lidí je kódován PSMA1 gen.[5][6][7] Tento protein je jednou ze 17 základních podjednotek (alfa podjednotky 1–7, konstitutivní beta podjednotky 1–7 a indukovatelné podjednotky včetně beta1i, beta2i a beta5i), které přispívají k úplnému sestavení 20S proteazom komplex.
Struktura
Exprese proteinů
Th gen PSMA1 kóduje člena rodiny peptidáz T1A, což je alfa podjednotka jádra 20S.[7] Ve studii myšího genu PSMA1, který sdílí 98% homologii s lidským genem, byl gen izolován a klonován a poté identifikován jako C2 podjednotka proteasomu 20S (stará nomenklatura). Gen má 10 exonů, které jsou distribuovány po 12kb oblasti na myším chromozomu 7. Stejná studie ukázala, že myší geny Psma1 a Pde3b jsou úzce spojeny a nacházejí se mezi cM 53 a 53,3 v oblasti syntetické s lidským chromozomem 11p15. Lidský protein proteazomová podjednotka alfa typu 1 je také známá jako 20S proteazomová podjednotka alfa-6 (na základě systematické nomenklatury). Protein má velikost 30 kDa a skládá se z 263 aminokyselin. Vypočítaná teoretická pí tohoto proteinu je 6,15.
Složitá montáž
The proteazom je multikatalytický proteinázový komplex s vysoce uspořádanou strukturou jádra 20S. Tato jádrová struktura ve tvaru válce se skládá ze 4 axiálně naskládaných prstenců po 28 neidentických podjednotkách: Dva koncové prstence jsou tvořeny 7 alfa podjednotkami a dva centrální prstence jsou tvořeny 7 beta podjednotkami. Tři beta podjednotky (beta1, beta2 a beta5) každá obsahuje proteolytické aktivní místo. Proteazomy jsou distribuovány v eukaryotických buňkách při vysoké koncentraci a štěpí peptidy procesem závislým na ATP / ubikvitinu nelyzozomální cestou.[8][9]
Funkce
Krystalové struktury izolovaného komplexu 20S proteazomu prokazují, že dva kruhy beta podjednotek tvoří proteolytickou komoru a udržují si všechna aktivní místa proteolýzy v komoře.[9] Souběžně kruhy alfa podjednotek tvoří vstup substrátu vstupující do proteolytické komory. V inaktivovaném 20S proteazomovém komplexu je brána do vnitřní proteolytické komory chráněna N-koncovými konci specifické alfa-podjednotky.[10][11] Proteolytickou kapacitu 20S jádrové částice (CP) lze aktivovat, když se CP spojí s jednou nebo dvěma regulačními částicemi (RP) na jedné nebo obou stranách alfa prstenců. Tyto regulační částice zahrnují 19S proteazomové komplexy, 11S proteazomové komplexy atd. Po asociaci CP-RP se potvrzení určitých alfa podjednotek změní a následně způsobí otevření vstupní brány substrátu. Kromě RP mohou být proteazomy 20S účinně aktivovány i jinými mírnými chemickými úpravami, jako je vystavení nízkým hladinám dodecylsulfátu sodného (SDS).[11] Jako součást alfa kruhu přispívá podjednotka proteazomu alfa typu 1 k tvorbě heptamerních alfa kruhů a vstupní brány substrátu. Eukaryotický proteazom rozpoznával rozložitelné proteiny, včetně poškozených proteinů pro účely kontroly kvality proteinů nebo klíčových regulačních proteinových složek pro dynamické biologické procesy . Základní funkcí modifikovaného proteazomu, imunoproteasomu, je zpracování třída I MHC peptidy.
Klinický význam
Proteazom a jeho podjednotky mají klinický význam přinejmenším ze dvou důvodů: (1) narušená komplexní sestava nebo nefunkční proteazom mohou být spojeny se základní patofyziologií konkrétních onemocnění a (2) mohou být využívány jako lékové cíle pro terapeutické zásahy. V poslední době bylo vyvinuto úsilí o zvážení proteazomu pro vývoj nových diagnostických markerů a strategií. Lepší a komplexní porozumění patofyziologii proteazomu by mělo v budoucnu vést ke klinickým aplikacím.
Proteazomy tvoří klíčovou složku pro systém ubikvitin-proteazom (UPS) [12] a odpovídající kontrola kvality buněčných proteinů (PQC). Protein ubikvitinace a následující proteolýza a degradace proteazomem jsou důležitými mechanismy při regulaci buněčný cyklus, růst buněk a diferenciace, genová transkripce, signální transdukce a apoptóza.[13] Následně kompromitovaný komplex a funkce proteazomu vedou ke snížení proteolytických aktivit a akumulaci poškozených nebo špatně složených proteinových druhů. Taková akumulace bílkovin může přispívat k patogenezi a fenotypovým vlastnostem u neurodegenerativních onemocnění,[14][15] kardiovaskulární choroby,[16][17][18] zánětlivé reakce a autoimunitní onemocnění,[19] a systémové reakce na poškození DNA vedoucí k malignity.[20]
Několik experimentálních a klinických studií ukázalo, že aberace a deregulace UPS přispívají k patogenezi několika neurodegenerativních a myodegenerativních poruch, včetně Alzheimerova choroba,[21] Parkinsonova choroba[22] a Pickova nemoc,[23] Amyotrofní laterální skleróza (ALS),[23] Huntingtonova choroba,[22] Creutzfeldt – Jakobova choroba,[24] nemoci motorických neuronů, nemoci polyglutaminu (PolyQ), Svalové dystrofie[25] a několik vzácných forem neurodegenerativních onemocnění spojených s demence.[26] Jako součást systém ubikvitin-proteazom (UPS), proteazom udržuje homeostázu srdečních bílkovin a hraje tak významnou roli v srdci ischemická zranění,[27] hypertrofie komor[28] a srdeční selhání.[29] Dále se hromadí důkaz, že UPS hraje zásadní roli při maligní transformaci. Proteolýza UPS hraje hlavní roli v reakcích rakovinných buněk na stimulační signály, které jsou kritické pro rozvoj rakoviny. V souladu s tím genová exprese degradací transkripční faktory, jako p53, c-jun, c-Fos, NF-kB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, proteiny vázající prvek regulované sterolem a androgenní receptory všechny jsou kontrolovány UPS a podílejí se tak na vývoji různých malignit.[30] Kromě toho UPS reguluje degradaci produktů potlačujících nádorové geny, jako je adenomatous polypóza coli (APC ) u kolorektálního karcinomu, retinoblastom (Rb). a von Hippel – Lindau nádorový supresor (VHL), stejně jako řada protoonkogeny (Raf, Moje C, Myb, Rel, Src, Mos, ABL ). UPS se také podílí na regulaci zánětlivých reakcí. Tato aktivita se obvykle připisuje roli proteazomů při aktivaci NF-κB, která dále reguluje expresi prozánětlivých cytokiny jako TNF-α, IL-β, IL-8, adhezní molekuly (ICAM-1, VCAM-1, P-výběr ) a prostaglandiny a oxid dusnatý (NE).[19] Kromě toho UPS také hraje roli v zánětlivých reakcích jako regulátory proliferace leukocytů, zejména prostřednictvím proteolýzy cyklinů a degradace CDK inhibitory.[31] Konečně autoimunitní onemocnění pacienti s SLE, Sjögrenův syndrom a revmatoidní artritida (RA) převážně vykazují cirkulující proteazomy, které lze použít jako klinické biomarkery.[32]
Radiační terapie je kritickou modalitou v léčbě rakoviny. V souladu s tím byla proteazomová podjednotka alfa typu 1 zkoumána jako strategie v radiosenzibilizaci pro léčbu nemalobuněčné plicní karcinomy. Inhibice proteazomu prostřednictvím knockdownu PSMA1 vedla ke ztrátě proteinové exprese proteazomové podjednotky alfa typu-1 a aktivity podobné proteazomu chymotrypsinu. Kombinace knockdownu PSMA1 souběžně s radiační terapií k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic vedla ke zvýšené citlivosti nádoru na záření a zlepšení kontroly nádoru.[33] Studie naznačuje, že inhibice proteazomu prostřednictvím knockdownu PSMA1 je slibnou strategií pro nemalobuněčné karcinomy plic radiosenzibilizace prostřednictvím inhibice NF-kB zprostředkované exprese Fanconiho anémie / HR DNA opravné geny.[33]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000129084 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030751 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Silva Pereira I, Bey F, Coux O, Scherrer K (říjen 1992). „Existují dvě mRNA pro gen Hs PROS-30 kódující složku lidských prosomů“. Gen. 120 (2): 235–42. doi:10.1016 / 0378-1119 (92) 90098-A. PMID 1398136.
- ^ Tamura T, Lee DH, Osaka F, Fujiwara T, Shin S, Chung CH, Tanaka K, Ichihara A (květen 1991). "Molekulární klonování a sekvenční analýza cDNA pro pět hlavních podjednotek lidských proteasomů (multikatalytické komplexy proteinázy)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - genová struktura a exprese. 1089 (1): 95–102. doi:10.1016/0167-4781(91)90090-9. PMID 2025653.
- ^ A b „Entrez Gene: PSMA1 proteazom (prozom, makropain) podjednotka, alfa typ, 1“.
- ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Roční přehled biochemie. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
- ^ A b Tomko RJ, Hochstrasser M (2013). "Molekulární architektura a shromáždění eukaryotického proteazomu". Roční přehled biochemie. 82: 415–45. doi:10,1146 / annurev-biochem-060410-150257. PMC 3827779. PMID 23495936.
- ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (duben 1997). "Struktura 20S proteazomu z kvasinek při rozlišení 2,4 A". Příroda. 386 (6624): 463–71. Bibcode:1997 Natur.386..463G. doi:10.1038 / 386463a0. PMID 9087403. S2CID 4261663.
- ^ A b Groll M, Bajorek M, Köhler A, Moroder L, Rubin DM, Huber R, Glickman MH, Finley D (listopad 2000). "Uzavřený kanál do částice jádra proteazomu". Přírodní strukturní biologie. 7 (11): 1062–7. doi:10.1038/80992. PMID 11062564. S2CID 27481109.
- ^ Kleiger G, starosta T (červen 2014). „Nebezpečná cesta: prohlídka systému ubikvitin-proteazom“. Trendy v buněčné biologii. 24 (6): 352–9. doi:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. PMC 4037451. PMID 24457024.
- ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (srpen 1995). „Nové poznatky o funkci proteazomu: od archebakterií po vývoj léků“. Chemie a biologie. 2 (8): 503–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID 9383453.
- ^ Sulistio YA, Heese K (březen 2016). „Systém ubikvitin-proteazom a deregulace molekulárních chaperonů u Alzheimerovy choroby“. Molekulární neurobiologie. 53 (2): 905–31. doi:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID 25561438. S2CID 14103185.
- ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). „Zapojení ubikvitin-proteazomového systému do Huntingtonovy choroby“. Hranice v molekulární neurovědě. 7: 77. doi:10.3389 / fnmol.2014.00077. PMC 4179678. PMID 25324717.
- ^ Sandri M, Robbins J (červen 2014). „Proteotoxicita: nedoceněná patologie u srdečních chorob“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 71: 3–10. doi:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. PMC 4011959. PMID 24380730.
- ^ Drews O, Taegtmeyer H (prosinec 2014). „Cílení na ubikvitin-proteazomový systém u srdečních onemocnění: základ nových terapeutických strategií“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 21 (17): 2322–43. doi:10,1089 / ars.2013.5823. PMC 4241867. PMID 25133688.
- ^ Wang ZV, Hill JA (únor 2015). „Kontrola kvality a metabolismu bílkovin: obousměrná kontrola v srdci“. Buněčný metabolismus. 21 (2): 215–26. doi:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. PMC 4317573. PMID 25651176.
- ^ A b Karin M, Delhase M (únor 2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID 10723801.
- ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (září 2015). „Mechanismy kontroly kvality v odpovědích na poškození buněčných a systémových DNA“. Recenze výzkumu stárnutí. 23 (Pt A): 3–11. doi:10.1016 / j.arr.2014.12.009. PMC 4886828. PMID 25560147.
- ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E, Marambaud P (červenec 2000). „Role proteazomu při Alzheimerově chorobě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1502 (1): 133–8. doi:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID 10899438.
- ^ A b Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (listopad 2001). "Role ubikvitin-proteazomální dráhy při Parkinsonově nemoci a dalších neurodegenerativních poruchách". Trendy v neurovědách. 24 (11 doplňků): S7-14. doi:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID 11881748. S2CID 2211658.
- ^ A b Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (červenec 2002). „Morfometrické přehodnocení systému motorických neuronů Pickovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy s demencí“. Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. doi:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID 12070660. S2CID 22396490.
- ^ Manaka H, Kato T, Kurita K, Katagiri T, Shikama Y, Kujirai K, Kawanami T, Suzuki Y, Nihei K, Sasaki H (květen 1992). „Výrazné zvýšení ubikvitinu mozkomíšního moku u Creutzfeldt-Jakobovy choroby“. Neurovědy Dopisy. 139 (1): 47–9. doi:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-z. PMID 1328965. S2CID 28190967.
- ^ Mathews KD, Moore SA (leden 2003). „Svalová dystrofie končetinového pletence“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 3 (1): 78–85. doi:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID 12507416. S2CID 5780576.
- ^ Mayer RJ (březen 2003). „Od neurodegenerace k neurohomeostáze: role ubikvitinu“. Drogové novinky a perspektivy. 16 (2): 103–8. doi:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID 12792671.
- ^ Calise J, Powell SR (únor 2013). „Systém ubikvitin proteazomu a ischemie myokardu“. American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 304 (3): H337-49. doi:10.1152 / ajpheart.00604.2012. PMC 3774499. PMID 23220331.
- ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (březen 2010). "Dysfunkce ubikvitin proteazomu u lidských hypertrofických a dilatovaných kardiomyopatií". Oběh. 121 (8): 997–1004. doi:10.1161 / oběhaha.109,904557. PMC 2857348. PMID 20159828.
- ^ Powell SR (červenec 2006). "Systém ubikvitin-proteazomu ve fyziologii a patologii srdce". American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 291 (1): H1 – H19. doi:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID 16501026.
- ^ Adams J (duben 2003). "Potenciál pro inhibici proteazomu při léčbě rakoviny". Objev drog dnes. 8 (7): 307–15. doi:10.1016 / s1359-6446 (03) 02647-3. PMID 12654543.
- ^ Ben-Neriah Y (leden 2002). "Regulační funkce ubikvitinace v imunitním systému". Přírodní imunologie. 3 (1): 20–6. doi:10.1038 / ni0102-20. PMID 11753406. S2CID 26973319.
- ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (říjen 2002). „Cirkulující proteazomy jsou markery poškození buněk a imunologické aktivity u autoimunitních onemocnění“. The Journal of Rheumatology. 29 (10): 2045–52. PMID 12375310.
- ^ A b Cron KR, Zhu K, Kushwaha DS, Hsieh G, Merzon D, Rameseder J, Chen CC, D'Andrea AD, Kozono D (2013). „Inhibitory proteazomu blokují opravu DNA a radiosenzitizují nemalobuněčný karcinom plic“. PLOS ONE. 8 (9): e73710. Bibcode:2013PLoSO ... 873710C. doi:10.1371 / journal.pone.0073710. PMC 3764058. PMID 24040035.
Další čtení
- Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Roční přehled biochemie. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
- Goff SP (srpen 2003). „Smrt deaminací: nový systém omezení hostitele pro HIV-1“. Buňka. 114 (3): 281–3. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00602-0. PMID 12914693. S2CID 16340355.
- Shimbara N, Orino E, Sone S, Ogura T, Takashina M, Shono M, Tamura T, Yasuda H, Tanaka K, Ichihara A (září 1992). "Regulace genové exprese proteazomů (komplexů více proteáz) během růstu a diferenciace lidských hematopoetických buněk". The Journal of Biological Chemistry. 267 (25): 18100–9. PMID 1517242.
- Kanayama H, Tanaka K, Aki M, Kagawa S, Miyaji H, Satoh M, Okada F, Sato S, Shimbara N, Ichihara A (prosinec 1991). "Změny v expresi genů proteazomu a ubikvitinu v lidských buňkách rakoviny ledvin". Výzkum rakoviny. 51 (24): 6677–85. PMID 1660345.
- DeMartino GN, Orth K, McCullough ML, Lee LW, Munn TZ, Moomaw CR, Dawson PA, Slaughter CA (srpen 1991). „Primární struktury čtyř podjednotek lidské, vysokomolekulární proteinázy, makropainu (proteazomu), jsou odlišné, ale homologní.“ Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - proteinová struktura a molekulární enzymologie. 1079 (1): 29–38. doi:10.1016 / 0167-4838 (91) 90020-Z. PMID 1888762.
- Bey F, Silva Pereira I, Coux O, Viegas-Péquignot E, Recillas Targa F, Nothwang HG, Dutrillaux B, Scherrer K (únor 1993). „Prozomální protein vázající RNA p27K je členem rodiny lidských prozomálních genů alfa typu“. Molekulární a obecná genetika. 237 (1–2): 193–205. doi:10.1007 / BF00282801. PMID 7681138. S2CID 37906146.
- Kristensen P, Johnsen AH, Uerkvitz W, Tanaka K, Hendil KB (prosinec 1994). "Lidské proteazomové podjednotky z 2-dimenzionálních gelů identifikované částečným sekvenováním". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 205 (3): 1785–9. doi:10.1006 / bbrc.1994.2876. PMID 7811265.
- Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (březen 1997). „HIV-1 tat inhibuje proteasom 20 S a jeho aktivaci zprostředkovanou regulátorem 11 S“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (13): 8145–8. doi:10.1074 / jbc.272.13.8145. PMID 9079628.
- Gerards WL, de Jong WW, Bloemendal H, Boelens W (leden 1998). „Lidská proteazomální podjednotka HsC8 indukuje tvorbu kruhu u jiných podjednotek alfa typu“. Journal of Molecular Biology. 275 (1): 113–21. doi:10.1006 / jmbi.1997.1429. PMID 9451443.
- Tipler CP, Hutchon SP, Hendil K, Tanaka K, Fishel S, Mayer RJ (prosinec 1997). "Čištění a charakterizace 26S proteazomů z lidských a myších spermií". Molekulární lidská reprodukce. 3 (12): 1053–60. doi:10.1093 / mol / 3.12.1053. PMID 9464850.
- Henry L, Baz A, Château MT, Caravano R, Scherrer K, Bureau JP (1998). „Varianty podjednotky proteazomu (prozomu) během diferenciace myeloidních buněk U937“. Analytická buněčná patologie. 15 (3): 131–44. doi:10.1155/1997/869747. PMC 4617585. PMID 9497851.
- Madani N, Kabat D (prosinec 1998). „Endogenní inhibitor viru lidské imunodeficience v lidských lymfocytech je překonán virovým proteinem Vif“. Journal of Virology. 72 (12): 10251–5. doi:10.1128 / JVI.72.12.10251-10255.1998. PMC 110608. PMID 9811770.
- Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (prosinec 1998). "Důkaz pro nově objevený buněčný fenotyp anti-HIV-1". Přírodní medicína. 4 (12): 1397–400. doi:10.1038/3987. PMID 9846577. S2CID 25235070.
- Dahlmann B, Kopp F, Kristensen P, Hendil KB (březen 1999). "Totožné podjednotkové topografie lidských a kvasinkových proteasomů 20S". Archivy biochemie a biofyziky. 363 (2): 296–300. doi:10.1006 / abbi.1999.1104. PMID 10068451.
- Elenich LA, Nandi D, Kent AE, McCluskey TS, Cruz M, Iyer MN, Woodward EC, Conn CW, Ochoa AL, Ginsburg DB, Monaco JJ (září 1999). Msgstr "Kompletní primární struktura myších proteasomů 20S". Imunogenetika. 49 (10): 835–42. doi:10,1007 / s002510050562. PMID 10436176. S2CID 20977116.
- Tanahashi N, Murakami Y, Minami Y, Shimbara N, Hendil KB, Tanaka K (květen 2000). „Hybridní proteazomy. Indukce interferonem gama a příspěvek k proteolýze závislé na ATP“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (19): 14336–45. doi:10.1074 / jbc.275.19.14336. PMID 10799514.
- Mulder LC, Muesing MA (září 2000). „Degradace HIV-1 integrázy cestou N-end pravidla“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (38): 29749–53. doi:10,1074 / jbc.M004670200. PMID 10893419.