PSMA3 - PSMA3

PSMA3
Protein PSMA3 PDB 1iru.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPSMA3„HC8, PSC3, proteazomová podjednotka alfa 3, proteazomová 20S podjednotka alfa 3
Externí IDOMIM: 176843 MGI: 104883 HomoloGene: 2082 Genové karty: PSMA3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 14 (lidský)
Chr.Chromozom 14 (lidský)[1]
Chromozom 14 (lidský)
Genomic location for PSMA3
Genomic location for PSMA3
Kapela14q23.1Start58,244,843 bp[1]
Konec58,272,012 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PSMA3 201532 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5684

19167

Ensembl

ENSG00000100567

ENSMUSG00000060073

UniProt

P25788

O70435

RefSeq (mRNA)

NM_002788
NM_152132

NM_011184
NM_001310595
NM_001310596

RefSeq (protein)

NP_002779
NP_687033

NP_001297524
NP_001297525
NP_035314

Místo (UCSC)Chr 14: 58,24 - 58,27 MbChr 12: 70,97 - 71 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Proteazomová podjednotka alfa typu 3 také známý jako makropain podjednotka C8 a složka proteazomu C8 je protein že u lidí je kódován PSMA3 gen.[5][6] Tento protein je jednou ze 17 základních podjednotek (alfa podjednotky 1–7, konstitutivní beta podjednotky 1–7 a indukovatelné podjednotky včetně beta1i, beta2i, beta5i), které přispívají k úplnému sestavení komplexu proteasomu 20S.

Funkce

Eukaryotický proteazom rozpoznával rozložitelné proteiny, včetně poškozených proteinů pro účely kontroly kvality proteinů nebo klíčových regulačních proteinových složek pro dynamické biologické procesy. Základní funkcí modifikovaného proteazomu, imunoproteasomu, je zpracování třída I MHC peptidy. Jako součást alfa kruhu proteazomová podjednotka alfa typu 3 přispívá k tvorbě heptamerních alfa kruhů a vstupní brány substrátu.

Struktura

Lidská proteinová podjednotka proteazomu alfa typu-3 má velikost 28,4 kDa a skládá se z 254 aminokyselin. Vypočítaná teoretická pI tohoto proteinu je 5,08.[7]

Složitá montáž

The proteazom je multikatalytický proteinázový komplex s vysoce uspořádanou strukturou jádra 20S. Tato jádrová struktura ve tvaru válce se skládá ze 4 axiálně naskládaných prstenců po 28 neidentických podjednotkách: dva koncové prstence jsou tvořeny 7 alfa podjednotkami a dva centrální prstence jsou tvořeny 7 beta podjednotkami. Tři beta podjednotky (beta1, beta2, a beta5 ) každý obsahuje a proteolytický aktivní místo a má odlišné předvolby substrátu. Proteazomy jsou distribuovány v eukaryotických buňkách ve vysoké koncentraci a štěpí peptidy v an ATP /ubikvitin -závislý proces v nelyzozomální cestě.[8][9]

Mechanismus

Krystalové struktury izolovaného komplexu 20S proteazomu ukazují, že dva kruhy beta podjednotek tvoří a proteolytický komory a udržovat všechna jejich aktivní místa proteolýzy v komoře.[9] Současně kruhy alfa podjednotek tvoří vstup pro substráty vstupující do proteolytické komory. V inaktivovaném 20S proteazomovém komplexu je brána do vnitřní proteolytické komory střežena N-terminál ocasy specifické alfa podjednotky.[10][11] Proteolytickou kapacitu 20S jádrové částice (CP) lze aktivovat, když se CP spojí s jednou nebo dvěma regulačními částicemi (RP) na jedné nebo obou stranách alfa prstenců. Tyto regulační částice zahrnují 19S proteazomové komplexy, 11S proteazomové komplexy atd. Po asociaci CP-RP se potvrzení určitých alfa podjednotek změní a následně způsobí otevření vstupní brány substrátu. Kromě RP mohou být proteazomy 20S účinně aktivovány i jinými mírnými chemickými úpravami, jako je expozice nízkým hladinám dodecylsulfátu sodného (SDS) nebo NP-14.[11][12]

Klinický význam

Proteazom a jeho podjednotky mají klinický význam přinejmenším ze dvou důvodů: (1) kompromitovaná komplexní sestava nebo dysfunkční proteazom mohou být spojeny se základní patofyziologií konkrétních onemocnění a (2) mohou být využívány jako lékové cíle pro terapeutické zásahy. V poslední době bylo vynaloženo větší úsilí na zvážení proteazomu pro vývoj nových diagnostických markerů a strategií.

Proteazomy tvoří klíčovou složku pro systém ubikvitin-proteazom (UPS) [13] a odpovídající kontrola kvality buněčných proteinů (PQC). Protein ubikvitinace a následující proteolýza a degradace proteazomem jsou důležitými mechanismy při regulaci buněčný cyklus, růst buněk a diferenciace, genová transkripce, signální transdukce a apoptóza.[14] Následně kompromitovaný komplex a funkce proteazomu vedou ke snížení proteolytických aktivit a akumulaci poškozených nebo špatně složených proteinových druhů. Taková akumulace bílkovin může přispívat k patogenezi a fenotypovým vlastnostem u neurodegenerativních onemocnění,[15][16] kardiovaskulární choroby,[17][18][19] zánětlivé reakce a autoimunitní onemocnění,[20] a systémové reakce na poškození DNA vedoucí k malignity.[21]

Několik experimentálních a klinických studií ukázalo, že aberace a deregulace UPS přispívají k patogenezi několika neurodegenerativních a myodegenerativních poruch, včetně Alzheimerova choroba,[22] Parkinsonova choroba[23] a Pickova nemoc,[24] Amyotrofní laterální skleróza (ALS),[24] Huntingtonova choroba,[23] Creutzfeldt – Jakobova choroba,[25] nemoci motorických neuronů, nemoci polyglutaminu (PolyQ), Svalové dystrofie[26] a několik vzácných forem neurodegenerativních onemocnění spojených s demence.[27] Jako součást systém ubikvitin-proteazom (UPS), proteazom udržuje homeostázu srdečních bílkovin a hraje tak významnou roli v srdci ischemická zranění,[28] hypertrofie komor[29] a srdeční selhání.[30] Dále se hromadí důkaz, že UPS hraje zásadní roli při maligní transformaci. Proteolýza UPS hraje hlavní roli v reakcích rakovinných buněk na stimulační signály, které jsou kritické pro rozvoj rakoviny. V souladu s tím genová exprese degradací transkripční faktory, jako p53, c-jun, c-Fos, NF-kB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, proteiny vázající prvek regulované sterolem a androgenní receptory všechny jsou kontrolovány UPS a podílejí se tak na vývoji různých malignit.[31] Kromě toho UPS reguluje degradaci produktů potlačujících nádorové geny, jako je adenomatous polypóza coli (APC ) u kolorektálního karcinomu, retinoblastom (Rb). a von Hippel – Lindau supresor nádoru (VHL), stejně jako řada protoonkogeny (Raf, Moje C, Myb, Rel, Src, Mos, ABL ). UPS se také podílí na regulaci zánětlivých reakcí. Tato aktivita se obvykle připisuje roli proteazomů při aktivaci NF-κB, která dále reguluje expresi prozánětlivých cytokiny jako TNF-α, IL-β, IL-8, adhezní molekuly (ICAM-1, VCAM-1, P-výběr ) a prostaglandiny a oxid dusnatý (NE).[20] Kromě toho UPS také hraje roli v zánětlivých reakcích jako regulátory proliferace leukocytů, zejména prostřednictvím proteolýzy cyklinů a degradace CDK inhibitory.[32] Konečně autoimunitní onemocnění pacienti s SLE, Sjögrenův syndrom a revmatoidní artritida (RA) převážně vykazují cirkulující proteazomy, které lze použít jako klinické biomarkery.[33]

Role proteazomové podjednotky alfa typu 3 byla spojena se základními mechanismy lidských malignit. Bylo navrženo, že Kabely 1 jako román p21 regulátor udržováním stability p21 a podporou modelu, že tumor-supresivní funkce kabelů 1 se vyskytuje alespoň částečně zvýšením tumor-supresivní aktivity p21. V tomto procesu kabely 1 mechanicky interferují s proteazomovou podjednotkou alfa typu 3 (PMSA3), čímž se vážou na p21, aby vyvolaly buněčnou smrt a inhibovaly buněčnou proliferaci.[34]

Interakce

PSMA3 bylo prokázáno komunikovat s

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000100567 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000060073 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Tamura T, Lee DH, Osaka F, Fujiwara T, Shin S, Chung CH, Tanaka K, Ichihara A (květen 1991). "Molekulární klonování a sekvenční analýza cDNA pro pět hlavních podjednotek lidských proteasomů (multikatalytické komplexy proteinázy)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - genová struktura a exprese. 1089 (1): 95–102. doi:10.1016/0167-4781(91)90090-9. PMID  2025653.
  6. ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (listopad 1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Roční přehled biochemie. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID  8811196.
  7. ^ Kozlowski LP (říjen 2016). „IPC - Isoelectric Point Calculator“. Biology Direct. 11 (1): 55. doi:10.1186 / s13062-016-0159-9. PMC  5075173. PMID  27769290.
  8. ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Roční přehled biochemie. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID  8811196.
  9. ^ A b Tomko RJ, Hochstrasser M (2013). "Molekulární architektura a shromáždění eukaryotického proteazomu". Roční přehled biochemie. 82: 415–45. doi:10,1146 / annurev-biochem-060410-150257. PMC  3827779. PMID  23495936.
  10. ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (duben 1997). "Struktura 20S proteazomu z kvasinek při rozlišení 2,4 A". Příroda. 386 (6624): 463–71. Bibcode:1997 Natur.386..463G. doi:10.1038 / 386463a0. PMID  9087403. S2CID  4261663.
  11. ^ A b Groll M, Bajorek M, Köhler A, Moroder L, Rubin DM, Huber R, Glickman MH, Finley D (listopad 2000). "Uzavřený kanál do částice jádra proteazomu". Přírodní strukturní biologie. 7 (11): 1062–7. doi:10.1038/80992. PMID  11062564. S2CID  27481109.
  12. ^ Zong C, Gomes AV, Drews O, Li X, Young GW, Berhane B, Qiao X, French SW, Bardag-Gorce F, Ping P (srpen 2006). „Regulace myších srdečních proteasomů 20S: role přidružených partnerů“. Výzkum oběhu. 99 (4): 372–80. doi:10.1161 / 01.RES.0000237389.40000.02. PMID  16857963.
  13. ^ Kleiger G, starosta T (červen 2014). „Nebezpečná cesta: prohlídka systému ubikvitin-proteazom“. Trendy v buněčné biologii. 24 (6): 352–9. doi:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. PMC  4037451. PMID  24457024.
  14. ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (srpen 1995). „Nové poznatky o funkci proteazomu: od archebakterií po vývoj léků“. Chemie a biologie. 2 (8): 503–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID  9383453.
  15. ^ Sulistio YA, Heese K (březen 2016). „Systém ubikvitin-proteazom a deregulace molekulárních chaperonů u Alzheimerovy choroby“. Molekulární neurobiologie. 53 (2): 905–31. doi:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID  25561438. S2CID  14103185.
  16. ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). „Zapojení ubikvitin-proteazomového systému do Huntingtonovy choroby“. Hranice v molekulární neurovědě. 7: 77. doi:10.3389 / fnmol.2014.00077. PMC  4179678. PMID  25324717.
  17. ^ Sandri M, Robbins J (červen 2014). „Proteotoxicita: nedoceněná patologie u srdečních chorob“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 71: 3–10. doi:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. PMC  4011959. PMID  24380730.
  18. ^ Drews O, Taegtmeyer H (prosinec 2014). „Cílení na ubikvitin-proteazomový systém u srdečních onemocnění: základ nových terapeutických strategií“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 21 (17): 2322–43. doi:10,1089 / ars.2013.5823. PMC  4241867. PMID  25133688.
  19. ^ Wang ZV, Hill JA (únor 2015). „Kontrola kvality a metabolismu bílkovin: obousměrná kontrola v srdci“. Buněčný metabolismus. 21 (2): 215–26. doi:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. PMC  4317573. PMID  25651176.
  20. ^ A b Karin M, Delhase M (únor 2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  21. ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (září 2015). „Mechanismy kontroly kvality v reakcích na poškození buněčných a systémových DNA“. Recenze výzkumu stárnutí. 23 (Pt A): 3–11. doi:10.1016 / j.arr.2014.12.009. PMC  4886828. PMID  25560147.
  22. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E, Marambaud P (červenec 2000). „Role proteazomu při Alzheimerově chorobě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1502 (1): 133–8. doi:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID  10899438.
  23. ^ A b Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (listopad 2001). „Role ubikvitin-proteazomální dráhy při Parkinsonově nemoci a dalších neurodegenerativních poruchách“. Trendy v neurovědách. 24 (11 doplňků): S7–14. doi:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID  11881748. S2CID  2211658.
  24. ^ A b Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (červenec 2002). „Morfometrické přehodnocení systému motorických neuronů Pickovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy s demencí“. Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. doi:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID  12070660. S2CID  22396490.
  25. ^ Manaka H, ​​Kato T, Kurita K, Katagiri T, Shikama Y, Kujirai K, Kawanami T, Suzuki Y, Nihei K, Sasaki H (květen 1992). „Výrazné zvýšení ubikvitinu mozkomíšního moku u Creutzfeldt-Jakobovy choroby“. Neurovědy Dopisy. 139 (1): 47–9. doi:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-z. PMID  1328965. S2CID  28190967.
  26. ^ Mathews KD, Moore SA (leden 2003). „Svalová dystrofie končetinového pletence“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 3 (1): 78–85. doi:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID  12507416. S2CID  5780576.
  27. ^ Mayer RJ (březen 2003). „Od neurodegenerace k neurohomeostáze: role ubikvitinu“. Drogové novinky a perspektivy. 16 (2): 103–8. doi:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  28. ^ Calise J, Powell SR (únor 2013). „Systém ubikvitin proteazomu a ischemie myokardu“. American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 304 (3): H337–49. doi:10.1152 / ajpheart.00604.2012. PMC  3774499. PMID  23220331.
  29. ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (březen 2010). "Dysfunkce ubikvitin proteazomu u lidských hypertrofických a dilatovaných kardiomyopatií". Oběh. 121 (8): 997–1004. doi:10.1161 / oběhaha.109,904557. PMC  2857348. PMID  20159828.
  30. ^ Powell SR (červenec 2006). "Systém ubikvitin-proteazomu ve fyziologii a patologii srdce". American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 291 (1): H1 – H19. doi:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID  16501026.
  31. ^ Adams J (duben 2003). "Potenciál pro inhibici proteazomu při léčbě rakoviny". Objev drog dnes. 8 (7): 307–15. doi:10.1016 / s1359-6446 (03) 02647-3. PMID  12654543.
  32. ^ Ben-Neriah Y (leden 2002). "Regulační funkce ubikvitinace v imunitním systému". Přírodní imunologie. 3 (1): 20–6. doi:10.1038 / ni0102-20. PMID  11753406. S2CID  26973319.
  33. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (říjen 2002). „Cirkulující proteazomy jsou markery poškození buněk a imunologické aktivity u autoimunitních onemocnění“. The Journal of Rheumatology. 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.
  34. ^ Shi Z, Li Z, Li ZJ, Cheng K, Du Y, Fu H, Khuri FR (květen 2015). "Cables1 řídí stabilitu proteinu p21 / Cip1 antagonizací proteazomové podjednotky alfa typu 3". Onkogen. 34 (19): 2538–45. doi:10.1038 / dne 2014.171. PMC  4617825. PMID  24975575.
  35. ^ Boelens WC, Croes Y, de Jong WW (leden 2001). "Interakce mezi alfaB-krystalinem a lidskou 20S proteazomální podjednotkou C8 / alfa7". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - proteinová struktura a molekulární enzymologie. 1544 (1–2): 311–9. doi:10.1016 / S0167-4838 (00) 00243-0. PMID  11341940.
  36. ^ Feng Y, Longo DL, Ferris DK (leden 2001). „Polo-podobná kináza interaguje s proteazomy a reguluje jejich aktivitu“. Růst a diferenciace buněk. 12 (1): 29–37. PMID  11205743.
  37. ^ Stelzl U, Worm U, Lalowski M, Haenig C, Brembeck FH, Goehler H, Stroedicke M, Zenkner M, Schoenherr A, Koeppen S, Timm J, Mintzlaff S, Abraham C, Bock N, Kietzmann S, Goedde A, Toksöz E , Droege A, Krobitsch S, Korn B, Birchmeier W, Lehrach H, Wanker EE (září 2005). „Síť interakce lidský protein-protein: zdroj pro anotování proteomu“. Buňka. 122 (6): 957–68. doi:10.1016 / j.cell.2005.08.029. hdl:11858 / 00-001M-0000-0010-8592-0. PMID  16169070. S2CID  8235923.
  38. ^ Gerards WL, de Jong WW, Bloemendal H, Boelens W (leden 1998). „Lidská proteazomální podjednotka HsC8 indukuje tvorbu kruhu u jiných podjednotek alfa typu“. Journal of Molecular Biology. 275 (1): 113–21. doi:10.1006 / jmbi.1997.1429. PMID  9451443.
  39. ^ Bae MH, Jeong CH, Kim SH, Bae MK, Jeong JW, Ahn MY, Bae SK, Kim ND, Kim CW, Kim KR, Kim KW (říjen 2002). "Regulace Egr-1 asociací s proteazomovou složkou C8". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1592 (2): 163–7. doi:10.1016 / S0167-4889 (02) 00310-5. PMID  12379479.

Další čtení