PSMA6 - PSMA6 - Wikipedia

PSMA6
Protein PSMA6 PDB 1iru.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPSMA6, IOTA, PROS27, p27K, proteazomová podjednotka alfa 6, proteazom 20S podjednotka alfa 6
Externí IDOMIM: 602855 MGI: 1347006 HomoloGene: 2085 Genové karty: PSMA6
Exprese RNA vzor
PBB GE PSMA6 208805 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5687

26443

Ensembl

ENSG00000100902

ENSMUSG00000021024

UniProt

P60900

Q9QUM9

RefSeq (mRNA)

NM_001282232
NM_001282233
NM_001282234
NM_002791

NM_011968
NM_001310583

RefSeq (protein)

NP_001269161
NP_001269162
NP_001269163
NP_002782

NP_001297512
NP_036098

Místo (UCSC)n / aChr 12: 55,38 - 55,42 Mb
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Proteazomová podjednotka alfa typu 6 je protein že u lidí je kódován PSMA6 gen.[4][5][6] Tento protein je jednou ze 17 základních podjednotek (alfa podjednotky 1–7, konstitutivní beta podjednotky 1–7 a indukovatelné podjednotky včetně beta1i, beta2i, beta5i), které přispívají k úplnému sestavení komplexu 20S proteazomu.

Struktura

Exprese proteinů

Gen PMSA6 kóduje člena rodiny peptidáz T1A, což je 20S jádro alfa podjednotky. Na chromozomu Y byl identifikován pseudogen.[6] Gen má 8 exonů a lokalizuje se v chromozomovém pásmu 14q13. Proteasomová podjednotka lidského proteinu alfa typu 6 je také známá jako 20S proteazomová podjednotka alfa-1 (na základě systematické nomenklatury). Protein má velikost 27 kDa a skládá se z 246 aminokyselin. Vypočtený teoretický pI (izoelektrický bod ) tohoto proteinu je 6,35.

Složitá montáž

The proteazom je multikatalytický proteinázový komplex s vysoce uspořádanou strukturou jádra 20S. Tato jádrová struktura ve tvaru sudu se skládá ze 4 axiálně naskládaných prstenců po 28 neidentických podjednotkách: dva koncové prstence jsou tvořeny 7 alfa podjednotkami a dva centrální prstence jsou tvořeny 7 beta podjednotkami. Tři beta podjednotky (beta1, beta2 a beta5) každá obsahuje proteolytické aktivní místo a má odlišné preference substrátu. Proteazomy jsou distribuovány v eukaryotických buňkách při vysoké koncentraci a štěpí peptidy procesem závislým na ATP / ubikvitinu nelyzozomální cestou.[7][8]

Funkce

Krystalové struktury izolovaného komplexu 20S proteazomu prokazují, že dva kruhy beta podjednotek tvoří proteolytickou komoru a udržují si všechna aktivní místa proteolýzy v komoře.[8] Současně kruhy alfa podjednotek tvoří vstup pro substráty vstupující do proteolytické komory. V inaktivovaném 20S proteazomovém komplexu je brána do vnitřní proteolytické komory chráněna N-koncovými konci specifické alfa-podjednotky.[9][10] Proteolytickou kapacitu 20S jádrové částice (CP) lze aktivovat, když se CP spojí s jednou nebo dvěma regulačními částicemi (RP) na jedné nebo obou stranách alfa prstenců. Tyto regulační částice zahrnují 19S proteazomové komplexy, 11S proteazomové komplexy atd. Po asociaci CP-RP se potvrzení určitých alfa podjednotek změní a následně způsobí otevření vstupní brány substrátu. Kromě RP mohou být proteazomy 20S účinně aktivovány i jinými mírnými chemickými úpravami, jako je expozice nízkým hladinám dodecylsulfátu sodného (SDS) nebo NP-14.[10][11] Jako součást alfa kruhu proteazomová podjednotka alfa typu 6 přispívá k tvorbě heptamerních alfa kruhů a vstupní brány substrátu.

Eukaryotický proteazom rozpoznával rozložitelné proteiny, včetně poškozených proteinů pro účely kontroly kvality proteinů nebo klíčových regulačních proteinových složek pro dynamické biologické procesy. Základní funkcí modifikovaného proteazomu, imunoproteasomu, je zpracování MHC peptidů I. třídy.

Klinický význam

Proteazom a jeho podjednotky mají klinický význam přinejmenším ze dvou důvodů: (1) narušená komplexní sestava nebo nefunkční proteazom mohou být spojeny se základní patofyziologií konkrétních onemocnění a (2) mohou být využívány jako lékové cíle pro terapeutické zásahy. V poslední době bylo vynaloženo větší úsilí na zvážení proteazomu pro vývoj nových diagnostických markerů a strategií. Lepší a komplexní porozumění patofyziologii proteazomu by mělo v budoucnu vést ke klinickým aplikacím.

Proteazomy tvoří klíčovou složku pro systém ubikvitin-proteazom (UPS) [12] a odpovídající kontrola kvality buněčných proteinů (PQC). Protein ubikvitinace a následující proteolýza a degradace proteazomem jsou důležitými mechanismy při regulaci buněčný cyklus, růst buněk a diferenciace, genová transkripce, signální transdukce a apoptóza.[13] Následně kompromitovaný komplex a funkce proteazomu vedou ke snížení proteolytických aktivit a akumulaci poškozených nebo špatně složených proteinových druhů. Taková akumulace bílkovin může přispívat k patogenezi a fenotypovým vlastnostem u neurodegenerativních onemocnění,[14][15] kardiovaskulární choroby,[16][17][18] zánětlivé reakce a autoimunitní onemocnění,[19] a systémové reakce na poškození DNA vedoucí k malignity.[20]

Několik experimentálních a klinických studií ukázalo, že aberace a deregulace UPS přispívají k patogenezi několika neurodegenerativních a myodegenerativních poruch, včetně Alzheimerova choroba,[21] Parkinsonova choroba[22] a Pickova nemoc,[23] Amyotrofní laterální skleróza (ALS),[23] Huntingtonova choroba,[22] Creutzfeldt – Jakobova choroba,[24] nemoci motorických neuronů, nemoci polyglutaminu (PolyQ), Svalové dystrofie[25] a několik vzácných forem neurodegenerativních onemocnění spojených s demence.[26] Jako součást systém ubikvitin-proteazom (UPS), proteazom udržuje homeostázu srdečních bílkovin a hraje tak významnou roli v srdci ischemická zranění,[27] hypertrofie komor[28] a srdeční selhání.[29] Dále se hromadí důkaz, že UPS hraje zásadní roli při maligní transformaci. Proteolýza UPS hraje hlavní roli v reakcích rakovinných buněk na stimulační signály, které jsou kritické pro rozvoj rakoviny. V souladu s tím genová exprese degradací transkripční faktory, jako p53, c-jun, c-Fos, NF-kB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, proteiny vázající prvek regulované sterolem a androgenní receptory všechny jsou kontrolovány UPS a podílejí se tak na vývoji různých malignit.[30] Kromě toho UPS reguluje degradaci produktů potlačujících nádorové geny, jako je adenomatous polypóza coli (APC ) u kolorektálního karcinomu, retinoblastom (Rb). a von Hippel – Lindau nádorový supresor (VHL), stejně jako řada protoonkogeny (Raf, Moje C, Myb, Rel, Src, Mos, ABL ). UPS se také podílí na regulaci zánětlivých reakcí. Tato aktivita se obvykle připisuje roli proteazomů při aktivaci NF-κB, která dále reguluje expresi prozánětlivých cytokiny jako TNF-α, IL-β, IL-8, adhezní molekuly (ICAM-1, VCAM-1, P-výběr ) a prostaglandiny a oxid dusnatý (NE).[19] Kromě toho UPS také hraje roli v zánětlivých reakcích jako regulátory proliferace leukocytů, zejména prostřednictvím proteolýzy cyklinů a degradace CDK inhibitory.[31] Konečně autoimunitní onemocnění pacienti s SLE, Sjögrenův syndrom a revmatoidní artritida (RA) převážně vykazují cirkulující proteazomy, které lze použít jako klinické biomarkery.[32]

Předpokládá se, že PSMA6 se účastní patogeneze ankylozující spondylitida (AS) a může proto být potenciálním biomarkerem u tohoto autoimunitního onemocnění.[33] Stejná studie zkoumající AS to také navrhla RPL17, MRPL22, PSMA4 kromě PSMA6 se podílejí na patogenezi AS a mohou být také potenciálními biomarkery pro klinické použití.[33]

Interakce

Bylo prokázáno, že PSMA6 komunikovat s PLK1[34] a PSMA3.[35][36]

Reference

  1. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021024 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ DeMartino GN, Orth K, McCullough ML, Lee LW, Munn TZ, Moomaw CR, Dawson PA, Slaughter CA (srpen 1991). „Primární struktury čtyř podjednotek lidské, vysokomolekulární proteinázy, makropainu (proteazomu), jsou odlišné, ale homologní.“ Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - proteinová struktura a molekulární enzymologie. 1079 (1): 29–38. doi:10.1016 / 0167-4838 (91) 90020-Z. PMID  1888762.
  5. ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (listopad 1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Roční přehled biochemie. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID  8811196.
  6. ^ A b "Entrez Gene: PSMA6 proteazom (prozom, makropain) podjednotka, alfa typ, 6".
  7. ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). "Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S". Roční přehled biochemie. 65: 801–47. doi:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID  8811196.
  8. ^ A b Tomko RJ, Hochstrasser M (2013). "Molekulární architektura a shromáždění eukaryotického proteazomu". Roční přehled biochemie. 82: 415–45. doi:10,1146 / annurev-biochem-060410-150257. PMC  3827779. PMID  23495936.
  9. ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (duben 1997). "Struktura 20S proteazomu z kvasinek při rozlišení 2,4 A". Příroda. 386 (6624): 463–71. Bibcode:1997 Natur.386..463G. doi:10.1038 / 386463a0. PMID  9087403. S2CID  4261663.
  10. ^ A b Groll M, Bajorek M, Köhler A, Moroder L, Rubin DM, Huber R, Glickman MH, Finley D (listopad 2000). "Uzavřený kanál do částice jádra proteazomu". Přírodní strukturní biologie. 7 (11): 1062–7. doi:10.1038/80992. PMID  11062564. S2CID  27481109.
  11. ^ Zong C, Gomes AV, Drews O, Li X, Young GW, Berhane B, Qiao X, French SW, Bardag-Gorce F, Ping P (srpen 2006). „Regulace myších srdečních proteasomů 20S: role přidružených partnerů“. Výzkum oběhu. 99 (4): 372–80. doi:10.1161 / 01.res.0000237389.40000.02. PMID  16857963.
  12. ^ Kleiger G, starosta T (červen 2014). „Nebezpečná cesta: prohlídka systému ubikvitin-proteazom“. Trendy v buněčné biologii. 24 (6): 352–9. doi:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. PMC  4037451. PMID  24457024.
  13. ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (srpen 1995). „Nové poznatky o funkci proteazomu: od archebakterií po vývoj léků“. Chemie a biologie. 2 (8): 503–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID  9383453.
  14. ^ Sulistio YA, Heese K (březen 2016). „Systém ubikvitin-proteazom a deregulace molekulárních chaperonů u Alzheimerovy choroby“. Molekulární neurobiologie. 53 (2): 905–31. doi:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID  25561438. S2CID  14103185.
  15. ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). „Zapojení ubikvitin-proteazomového systému do Huntingtonovy choroby“. Hranice v molekulární neurovědě. 7: 77. doi:10.3389 / fnmol.2014.00077. PMC  4179678. PMID  25324717.
  16. ^ Sandri M, Robbins J (červen 2014). „Proteotoxicita: nedoceněná patologie u srdečních chorob“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 71: 3–10. doi:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. PMC  4011959. PMID  24380730.
  17. ^ Drews O, Taegtmeyer H (prosinec 2014). „Cílení na ubikvitin-proteazomový systém u srdečních onemocnění: základ nových terapeutických strategií“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 21 (17): 2322–43. doi:10,1089 / ars.2013.5823. PMC  4241867. PMID  25133688.
  18. ^ Wang ZV, Hill JA (únor 2015). „Kontrola kvality a metabolismu bílkovin: obousměrná kontrola v srdci“. Buněčný metabolismus. 21 (2): 215–26. doi:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. PMC  4317573. PMID  25651176.
  19. ^ A b Karin M, Delhase M (únor 2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  20. ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (září 2015). „Mechanismy kontroly kvality v odpovědích na poškození buněčných a systémových DNA“. Recenze výzkumu stárnutí. 23 (Pt A): 3–11. doi:10.1016 / j.arr.2014.12.009. PMC  4886828. PMID  25560147.
  21. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E, Marambaud P (červenec 2000). „Role proteazomu při Alzheimerově chorobě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1502 (1): 133–8. doi:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID  10899438.
  22. ^ A b Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (listopad 2001). "Role ubikvitin-proteazomální dráhy při Parkinsonově nemoci a dalších neurodegenerativních poruchách". Trendy v neurovědách. 24 (11 doplňků): S7–14. doi:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID  11881748. S2CID  2211658.
  23. ^ A b Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (červenec 2002). „Morfometrické přehodnocení systému motorických neuronů Pickovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy s demencí“. Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. doi:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID  12070660. S2CID  22396490.
  24. ^ Manaka H, ​​Kato T, Kurita K, Katagiri T, Shikama Y, Kujirai K, Kawanami T, Suzuki Y, Nihei K, Sasaki H (květen 1992). „Výrazné zvýšení ubikvitinu mozkomíšního moku u Creutzfeldt-Jakobovy choroby“. Neurovědy Dopisy. 139 (1): 47–9. doi:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-z. PMID  1328965. S2CID  28190967.
  25. ^ Mathews KD, Moore SA (leden 2003). „Svalová dystrofie končetinového pletence“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 3 (1): 78–85. doi:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID  12507416. S2CID  5780576.
  26. ^ Mayer RJ (březen 2003). „Od neurodegenerace k neurohomeostáze: role ubikvitinu“. Drogové novinky a perspektivy. 16 (2): 103–8. doi:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  27. ^ Calise J, Powell SR (únor 2013). „Systém ubikvitin proteazomu a ischemie myokardu“. American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 304 (3): H337–49. doi:10.1152 / ajpheart.00604.2012. PMC  3774499. PMID  23220331.
  28. ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (březen 2010). "Dysfunkce ubikvitin proteazomu u lidských hypertrofických a dilatovaných kardiomyopatií". Oběh. 121 (8): 997–1004. doi:10.1161 / oběhaha.109,904557. PMC  2857348. PMID  20159828.
  29. ^ Powell SR (červenec 2006). "Systém ubikvitin-proteazomu ve fyziologii a patologii srdce". American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 291 (1): H1 – H19. doi:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID  16501026.
  30. ^ Adams J (duben 2003). "Potenciál pro inhibici proteazomu při léčbě rakoviny". Objev drog dnes. 8 (7): 307–15. doi:10.1016 / s1359-6446 (03) 02647-3. PMID  12654543.
  31. ^ Ben-Neriah Y (leden 2002). "Regulační funkce ubikvitinace v imunitním systému". Přírodní imunologie. 3 (1): 20–6. doi:10.1038 / ni0102-20. PMID  11753406. S2CID  26973319.
  32. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (říjen 2002). „Cirkulující proteazomy jsou markery poškození buněk a imunologické aktivity u autoimunitních onemocnění“. The Journal of Rheumatology. 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.
  33. ^ A b Zhao H, Wang D, Fu D, Xue L (červen 2015). „Predikce potenciálních genů souvisejících s ankylozující spondylitidou s využitím bioinformatických přístupů“. Revmatologie International. 35 (6): 973–9. doi:10.1007 / s00296-014-3178-9. PMID  25432079. S2CID  20484541.
  34. ^ Feng Y, Longo DL, Ferris DK (leden 2001). „Polo-podobná kináza interaguje s proteazomy a reguluje jejich aktivitu“. Růst a diferenciace buněk. 12 (1): 29–37. PMID  11205743.
  35. ^ Stelzl U, Worm U, Lalowski M, Haenig C, Brembeck FH, Goehler H, Stroedicke M, Zenkner M, Schoenherr A, Koeppen S, Timm J, Mintzlaff S, Abraham C, Bock N, Kietzmann S, Goedde A, Toksöz E , Droege A, Krobitsch S, Korn B, Birchmeier W, Lehrach H, Wanker EE (září 2005). „Síť interakce lidský protein-protein: zdroj pro anotování proteomu“. Buňka. 122 (6): 957–68. doi:10.1016 / j.cell.2005.08.029. hdl:11858 / 00-001M-0000-0010-8592-0. PMID  16169070. S2CID  8235923.
  36. ^ Gerards WL, de Jong WW, Bloemendal H, Boelens W (leden 1998). „Lidská proteazomální podjednotka HsC8 indukuje tvorbu kruhu u jiných podjednotek alfa typu“. Journal of Molecular Biology. 275 (1): 113–21. doi:10.1006 / jmbi.1997.1429. PMID  9451443.

Další čtení