PSMD7 - PSMD7 - Wikipedia

PSMD7
Protein PSMD7 PDB 2O95.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPSMD7, MOV34, P40, Rpn8, S12, proteazom 26S podjednotka, non-ATPase 7
Externí IDOMIM: 157970 MGI: 1351511 HomoloGene: 2104 Genové karty: PSMD7
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomic location for PSMD7
Genomic location for PSMD7
Kapela16q23.1Start74,296,814 bp[1]
Konec74,306,288 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PSMD7 gnf1h06716 s at fs.png

PBB GE PSMD7 201705 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5713

17463

Ensembl

ENSG00000103035

ENSMUSG00000039067

UniProt

P51665

P26516

RefSeq (mRNA)

NM_002811

NM_010817

RefSeq (protein)

NP_002802

NP_034947

Místo (UCSC)Chr 16: 74,3 - 74,31 MbChr 8: 107,58 - 107,59 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Regulační podjednotka proteasomu 26S proteazomu 7, také známý jako 26S proteazomová ne-ATPázová podjednotka Rpn8, je enzym že u lidí je kódován PSMD7 gen.[5][6]

Proteasom 26S je multikatalytický proteináza komplex s vysoce uspořádanou strukturou složenou ze 2 komplexů, jádra 20S a regulátoru 19S. Jádro 20S se skládá ze 4 kruhů po 28 neidentických podjednotkách; 2 kruhy se skládají ze 7 alfa podjednotek a 2 kruhy se skládají ze 7 beta podjednotek. Regulátor 19S se skládá ze základny, která obsahuje 6 ATPáza podjednotky a 2 podjednotky jiné než ATPázy a víko, které obsahuje až 10 podjednotek jiných než ATPázy. Proteasomy jsou distribuovány po celém světě eukaryotický buňky ve vysoké koncentraci a štěpí peptidy v an ATP /ubikvitin -závislý proces v non-lysozomální cesta. Základní funkcí modifikovaného proteazomu, imunoproteasomu, je zpracování třída I MHC peptidy.

Gen

Gen PSMD7 kóduje podjednotku non-ATPázy regulátoru 19S. Na chromozomu 17 byl identifikován pseudogen.[6] Lidský gen PSMD7 má 7 exonů a lokalizuje se v pásmu chromozomů 16q22.3.

Protein

Regulační podjednotka 14 lidského proteinu 26S proteazomu bez ATPázy má velikost 37 kDa a skládá se z 324 aminokyselin. Vypočítaná teoretická pí tohoto proteinu je 6,11.[7]

Složitá montáž

26S proteazom Komplex se obvykle skládá z 20S jádrové částice (CP nebo 20S proteazomu) a jedné nebo dvou 19S regulačních částic (RP nebo 19S proteazomu) na jedné nebo obou stranách 20S ve tvaru válce. CP a RP mají odlišné strukturní vlastnosti a biologické funkce. Stručně řečeno, subkomplex 20S představuje tři typy proteolytických aktivit, včetně aktivit podobných kaspázám, trypsinům a chymotrypsinům. Tato proteolytická aktivní místa umístěná na vnitřní straně komory tvořená 4 naskládanými prstenci 20S podjednotek, zabraňující náhodnému setkání protein-enzym a nekontrolované degradaci proteinu. Regulační částice 19S mohou rozpoznat ubikvitinem značený protein jako degradační substrát, rozvinout protein na lineární, otevřít bránu 20S jádrových částic a vést substrát do proteolytické komory. Pro splnění takové funkční složitosti obsahuje regulační částice 19S alespoň 18 konstitutivních podjednotek. Tyto podjednotky lze rozdělit do dvou tříd na základě závislosti podjednotek na ATP, podjednotek závislých na ATP a podjednotek nezávislých na ATP. Podle proteinové interakce a topologických charakteristik tohoto multisubunitního komplexu je regulační částice 19S složena ze základny a vícesměrného komplexu. Základ tvoří kruh šesti AAA ATPáz (podjednotka Rpt1-6, systematické názvosloví) a čtyř podjednotek jiných než ATPáz (Rpn1, Rpn2, Rpn10, a Rpn13 ) .s Podskupina víčka regulační částice 19S se skládala z 9 podjednotek. Montáž víka 19S je nezávislá na procesu montáže základny 19S. Dva montážní moduly, moduly Rpn5-Rpn6-Rpn8-Rpn9-Rpn11 a Rpn3-Rpn7-SEM1 byly identifikovány během montáže víka 19S pomocí kvasinkového proteazomu jako modelového komplexu.[8][9][10][11] Podjednotka Rpn12 začleněna do regulační částice 19S, když se víčko a báze 19S spojí dohromady.[12] Nedávné důkazy o krystalových strukturách proteazomů izolovaných ze Saccharomyces cerevisiae naznačují, že katalyticky aktivní podjednotka Rpn8 a podjednotka Rpn11 tvoří heterodimer. Data také odhalují podrobnosti o aktivním místě Rpn11 a způsobu interakce s jinými podjednotkami.[13]

Funkce

Jako degradační mechanismus, který je zodpovědný za ~ 70% intracelulární proteolýzy,[14] komplex proteazomu (26S proteazom) hraje klíčovou roli při udržování homeostázy buněčného proteomu. V důsledku toho je třeba nesprávně poskládané proteiny a poškozené proteiny neustále odstraňovat, aby se recyklovaly aminokyseliny pro novou syntézu; současně některé klíčové regulační proteiny plní své biologické funkce prostřednictvím selektivní degradace; dále se proteiny štěpí na peptidy pro prezentaci antigenu MHC I. třídy. Aby bylo možné splnit takové komplikované požadavky v biologickém procesu prostřednictvím prostorové a časové proteolýzy, musí být proteinové substráty dobře kontrolovány, rozpoznány, přijaty a nakonec hydrolyzovány. Regulační částice 19S tedy obsahuje řadu důležitých schopností řešit tyto funkční výzvy. Aby rozpoznal protein jako určený substrát, 19S komplex má podjednotky, které jsou schopné rozpoznat proteiny se speciální degradativní značkou, ubikvitinylací. Má také podjednotky, které se mohou vázat s nukleotidy (např. ATP), aby se usnadnila asociace mezi částicemi 19S a 20S a také způsobily potvrzovací změny C-terminálních podjednotek alfa, které tvoří vstup substrátu komplexu 20S.

Klinický význam

Proteazom a jeho podjednotky mají klinický význam přinejmenším ze dvou důvodů: (1) narušená komplexní sestava nebo nefunkční proteazom mohou být spojeny se základní patofyziologií konkrétních onemocnění a (2) mohou být využívány jako lékové cíle pro terapeutické zásahy. V poslední době bylo vynaloženo větší úsilí na zvážení proteazomu pro vývoj nových diagnostických markerů a strategií. Lepší a komplexní porozumění patofyziologii proteazomu by mělo v budoucnu vést ke klinickým aplikacím.

Proteazomy tvoří klíčovou složku pro systém ubikvitin-proteazom (UPS) [15] a odpovídající kontrola kvality buněčných proteinů (PQC). Protein ubikvitinace a následující proteolýza a degradace proteazomem jsou důležitými mechanismy při regulaci buněčný cyklus, růst buněk a diferenciace, genová transkripce, signální transdukce a apoptóza.[16] Následně kompromitovaný komplex a funkce proteazomu vedou ke snížení proteolytických aktivit a akumulaci poškozených nebo špatně složených proteinových druhů. Taková akumulace bílkovin může přispívat k patogenezi a fenotypovým vlastnostem u neurodegenerativních onemocnění,[17][18] kardiovaskulární choroby,[19][20][21] zánětlivé reakce a autoimunitní onemocnění,[22] a systémové reakce na poškození DNA vedoucí k malignity.[23]

Několik experimentálních a klinických studií ukázalo, že aberace a deregulace UPS přispívají k patogenezi několika neurodegenerativních a myodegenerativních poruch, včetně Alzheimerova choroba,[24] Parkinsonova choroba[25] a Pickova nemoc,[26] Amyotrofní laterální skleróza (ALS ),[26] Huntingtonova choroba,[25] Creutzfeldt – Jakobova choroba,[27] nemoci motorických neuronů, nemoci polyglutaminu (PolyQ), Svalové dystrofie[28] a několik vzácných forem neurodegenerativních onemocnění spojených s demence.[29] Jako součást systém ubikvitin-proteazom (UPS), proteazom udržuje homeostázu srdečních bílkovin a hraje tak významnou roli v srdci ischemická zranění,[30] hypertrofie komor[31] a srdeční selhání.[32] Dále se hromadí důkaz, že UPS hraje zásadní roli při maligní transformaci. Proteolýza UPS hraje hlavní roli v reakcích rakovinných buněk na stimulační signály, které jsou kritické pro rozvoj rakoviny. V souladu s tím genová exprese degradací transkripční faktory, jako p53, c-jun, c-Fos, NF-kB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, proteiny vázající prvek regulované sterolem a androgenní receptory všechny jsou kontrolovány UPS a podílejí se tak na vývoji různých malignit.[33] Kromě toho UPS reguluje degradaci produktů potlačujících nádorové geny, jako je adenomatous polypóza coli (APC ) u kolorektálního karcinomu, retinoblastom (Rb). a von Hippel – Lindau nádorový supresor (VHL), stejně jako řada protoonkogeny (Raf, Moje C, Myb, Rel, Src, Mos, ABL ). UPS se také podílí na regulaci zánětlivých reakcí. Tato aktivita se obvykle připisuje roli proteazomů při aktivaci NF-κB, která dále reguluje expresi prozánětlivých cytokiny jako TNF-α, IL-β, IL-8, adhezní molekuly (ICAM-1, VCAM-1, P-výběr ) a prostaglandiny a oxid dusnatý (NE).[34] Kromě toho UPS také hraje roli v zánětlivých reakcích jako regulátory proliferace leukocytů, zejména prostřednictvím proteolýzy cyklinů a degradace CDK inhibitory.[35] Konečně autoimunitní onemocnění pacienti s SLE, Sjögrenův syndrom a revmatoidní artritida (RA) převážně vykazují cirkulující proteazomy, které lze použít jako klinické biomarkery.[36]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000103035 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000039067 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Tsurumi C, DeMartino GN, Slaughter CA, Shimbara N, Tanaka K (květen 1995). „cDNA klonování p40, regulační podjednotka lidského 26S proteazomu a homolog genu pro produkt Mov-34“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 210 (2): 600–8. doi:10.1006 / bbrc.1995.1701. PMID  7755639.
  6. ^ A b „Entrez Gene: proteasom PSMD7 (prosome, makropain) 26S podjednotka, non-ATPase, 7 (homolog Mov34)“.
  7. ^ „Uniprot: P51665 - PSMD7_HUMAN“.
  8. ^ Le Tallec B, Barrault MB, Guérois R, Carré T, Peyroche A (únor 2009). „Hsm3 / S5b se účastní montážní dráhy regulační částice proteasomu 19S“. Molekulární buňka. 33 (3): 389–99. doi:10.1016 / j.molcel.2009.01.010. PMID  19217412.
  9. ^ Gödderz D, Dohmen RJ (únor 2009). „Hsm3 / S5b se připojuje k 26S proteazomovým montážním chaperonům“. Molekulární buňka. 33 (4): 415–6. doi:10.1016 / j.molcel.2009.02.007. PMID  19250902.
  10. ^ Isono E, Nishihara K, Saeki Y, Yashiroda H, Kamata N, Ge L, Ueda T, Kikuchi Y, Tanaka K, Nakano A, Toh-e A (únor 2007). „Cesta montáže regulační částice 19S proteazomu kvasinek 26S“. Molekulární biologie buňky. 18 (2): 569–80. doi:10,1091 / mbc.E06-07-0635. PMC  1783769. PMID  17135287.
  11. ^ Fukunaga K, Kudo T, Toh-e A, Tanaka K, Saeki Y (červen 2010). "Pitva montážní dráhy víčka proteazomu v Saccharomyces cerevisiae". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 396 (4): 1048–53. doi:10.1016 / j.bbrc.2010.05.061. PMID  20471955.
  12. ^ Tomko RJ, Hochstrasser M (prosinec 2011). „Začlenění podjednotky Rpn12 spojuje dokončení sestavy víka proteazomu regulační částice se spojením víko-základna“. Molekulární buňka. 44 (6): 907–17. doi:10.1016 / j.molcel.2011.11.020. PMC  3251515. PMID  22195964.
  13. ^ Pathare GR, Nagy I, Śledź P, Anderson DJ, Zhou HJ, Pardon E, Steyaert J, Förster F, Bracher A, Baumeister W (únor 2014). "Krystalová struktura modulu proteazomální deubikvitylace Rpn8-Rpn11". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (8): 2984–9. Bibcode:2014PNAS..111.2984P. doi:10.1073 / pnas.1400546111. PMC  3939901. PMID  24516147.
  14. ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (září 1994). „Inhibitory proteazomu blokují degradaci většiny buněčných proteinů a tvorbu peptidů přítomných na molekulách MHC třídy I“. Buňka. 78 (5): 761–71. doi:10.1016 / s0092-8674 (94) 90462-6. PMID  8087844. S2CID  22262916.
  15. ^ Kleiger G, starosta T (červen 2014). „Nebezpečná cesta: prohlídka systému ubikvitin-proteazom“. Trendy v buněčné biologii. 24 (6): 352–9. doi:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. PMC  4037451. PMID  24457024.
  16. ^ Goldberg, AL; Stein, R; Adams, J (srpen 1995). „Nové poznatky o funkci proteazomu: od archebakterií po vývoj léků“. Chemie a biologie. 2 (8): 503–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID  9383453.
  17. ^ Sulistio YA, Heese K (leden 2015). „Systém ubikvitin-proteazom a deregulace molekulárních chaperonů u Alzheimerovy choroby“. Molekulární neurobiologie. 53 (2): 905–31. doi:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID  25561438. S2CID  14103185.
  18. ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). „Zapojení ubikvitin-proteazomového systému do Huntingtonovy choroby“. Hranice v molekulární neurovědě. 7: 77. doi:10.3389 / fnmol.2014.00077. PMC  4179678. PMID  25324717.
  19. ^ Sandri M, Robbins J (červen 2014). „Proteotoxicita: nedoceněná patologie u srdečních chorob“. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 71: 3–10. doi:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. PMC  4011959. PMID  24380730.
  20. ^ Drews O, Taegtmeyer H (prosinec 2014). „Cílení na ubikvitin-proteazomový systém u srdečních onemocnění: základ nových terapeutických strategií“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 21 (17): 2322–43. doi:10,1089 / ars.2013.5823. PMC  4241867. PMID  25133688.
  21. ^ Wang ZV, Hill JA (únor 2015). „Kontrola kvality a metabolismu bílkovin: obousměrná kontrola v srdci“. Buněčný metabolismus. 21 (2): 215–26. doi:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. PMC  4317573. PMID  25651176.
  22. ^ Karin, M; Delhase, M (2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: Klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  23. ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (leden 2015). „Mechanismy kontroly kvality v odpovědích na poškození buněčných a systémových DNA“. Recenze výzkumu stárnutí. 23 (Pt A): 3–11. doi:10.1016 / j.arr.2014.12.009. PMC  4886828. PMID  25560147.
  24. ^ Checler, F; da Costa, CA; Ancolio, K; Chevallier, N; Lopez-Perez, E; Marambaud, P (26. července 2000). „Role proteazomu při Alzheimerově chorobě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1502 (1): 133–8. doi:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID  10899438.
  25. ^ A b Chung, KK; Dawson, VL; Dawson, TM (listopad 2001). "Role ubikvitin-proteazomální dráhy při Parkinsonově nemoci a dalších neurodegenerativních poruchách". Trendy v neurovědách. 24 (11 doplňků): S7–14. doi:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID  11881748. S2CID  2211658.
  26. ^ A b Ikeda, K; Akiyama, H; Arai, T; Ueno, H; Tsuchiya, K; Kosaka, K (červenec 2002). „Morfometrické přehodnocení systému motorických neuronů Pickovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy s demencí“. Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. doi:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID  12070660. S2CID  22396490.
  27. ^ Manaka, H; Kato, T; Kurita, K; Katagiri, T; Shikama, Y; Kujirai, K; Kawanami, T; Suzuki, Y; Nihei, K; Sasaki, H (11. května 1992). „Výrazné zvýšení ubikvitinu mozkomíšního moku u Creutzfeldt – Jakobovy choroby“. Neurovědy Dopisy. 139 (1): 47–9. doi:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-z. PMID  1328965. S2CID  28190967.
  28. ^ Mathews, KD; Moore, SA (leden 2003). „Svalová dystrofie končetinového pletence“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 3 (1): 78–85. doi:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID  12507416. S2CID  5780576.
  29. ^ Mayer, RJ (březen 2003). „Od neurodegenerace k neurohomeostáze: role ubikvitinu“. Drogové novinky a perspektivy. 16 (2): 103–8. doi:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  30. ^ Calise, J; Powell, S. R. (2013). „Systém ubikvitin proteazomu a ischemie myokardu“. AJP: Fyziologie srdce a oběhového systému. 304 (3): H337–49. doi:10.1152 / ajpheart.00604.2012. PMC  3774499. PMID  23220331.
  31. ^ Predmore, JM; Wang, P; Davis, F; Bartolone, S; Westfall, MV; Dyke, DB; Pagani, F; Powell, SR; Day, SM (2. března 2010). "Dysfunkce ubikvitin proteazomu u lidských hypertrofických a dilatovaných kardiomyopatií". Oběh. 121 (8): 997–1004. doi:10.1161 / oběhaha.109,904557. PMC  2857348. PMID  20159828.
  32. ^ Powell, SR (červenec 2006). "Systém ubikvitin-proteazomu ve fyziologii a patologii srdce". American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 291 (1): H1 – H19. doi:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID  16501026.
  33. ^ Adams, J (1. dubna 2003). "Potenciál pro inhibici proteazomu při léčbě rakoviny". Objev drog dnes. 8 (7): 307–15. doi:10.1016 / s1359-6446 (03) 02647-3. PMID  12654543.
  34. ^ Karin, M; Delhase, M (únor 2000). „I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: klíčové prvky prozánětlivé signalizace“. Semináře z imunologie. 12 (1): 85–98. doi:10.1006 / smim.2000.0210. PMID  10723801.
  35. ^ Ben-Neriah, Y (leden 2002). "Regulační funkce ubikvitinace v imunitním systému". Přírodní imunologie. 3 (1): 20–6. doi:10.1038 / ni0102-20. PMID  11753406. S2CID  26973319.
  36. ^ Egerer, K; Kuckelkorn, U; Rudolf, PE; Rückert, JC; Dörner, T; Burmester, GR; Kloetzel, PM; Feist, E (říjen 2002). „Cirkulující proteazomy jsou markery poškození buněk a imunologické aktivity u autoimunitních onemocnění“. The Journal of Rheumatology. 29 (10): 2045–52. PMID  12375310.

Další čtení