Ouabain - Ouabain

Ouabain
Ouabain.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyStrodival
AHFS /Drugs.comMezinárodní názvy drog
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.010.128 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC29H44Ó12
Molární hmotnost584.659 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)
k-Strophanthin

Ouabain /wɑːˈbɑːɪn/[1] nebo /ˈwɑːbeɪn,ˈw…-/ (z Somálci waabaayo„šípový jed“ skrz francouzština ouabaïo) také známý jako g-strophanthin, je rostlinná toxická látka, která se tradičně používala jako šípový jed ve východní Africe pro lov i válčení. Ouabain je srdeční glykosid a v nižších dávkách lze použít lékařsky k léčbě hypotenze a některých arytmií. Působí tak, že inhibuje Na / K-ATPáza, známá také jako iontová pumpa sodík-draslík.[2] Adaptace na alfa podjednotku Na + / K + -ATPáza prostřednictvím substitucí aminokyselin byly pozorovány u určitých druhů, zejména u některých druhů býložravců a hmyzu, které vedly k rezistenci na toxiny.[3]

Je klasifikován jako extrémně nebezpečná látka ve Spojených státech, jak je definováno v oddíle 302 USA Nouzové plánování a zákon o právu na znalost komunity (42 U.S.C. 11002) a podléhá přísným požadavkům na hlášení ze strany zařízení, která je vyrábějí, skladují nebo používají ve významných množstvích.[4]

Zdroje

Ouabain lze nalézt v kořenech, stoncích, listech a semenech Acokanthera schimperi a Strophanthus gratus rostliny, z nichž oba pocházejí z východní Afriky.[5]

Acokanthera schimperi rostlina.
Strophanthus gratus rostlina.

Mechanismus účinku

Ouabain je srdeční glykosid, který působí inhibicí Na⁺ / K⁺-ATPáza sodno-draselné iontové čerpadlo (ale není selektivní).[2] Jakmile se ouabain váže na tento enzym, enzym přestane fungovat, což vede ke zvýšení intracelulárního sodíku. Toto zvýšení intracelulárního sodíku snižuje aktivitu výměník sodíku a vápníku (NCX), který pumpuje jeden iont vápníku z buňky a tři ionty sodíku do buňky dolů jejich koncentračním gradientem. Proto pokles koncentračního gradientu sodíku do buňky, ke kterému dochází, když je inhibována Na / K-ATPáza, snižuje schopnost NCX fungovat. To zase zvyšuje intracelulární vápník.[6] To má za následek vyšší srdeční kontraktilitu a zvýšení srdeční aktivity vagální tón. Změna iontových gradientů způsobená ouabainem může také ovlivnit membránové napětí buňky a vést k srdečním arytmiím.

Příznaky

Předávkování ouabainem lze zjistit přítomností následujících příznaků: rychlé záškuby svalů krku a hrudníku, dechová tíseň, zvýšený a nepravidelný srdeční rytmus, vzestup krevního tlaku, křeče, sípání, klepání a lapání po dechu. Smrt je způsobena srdeční zástavou.[5]

Toxikologie

Ouabain je vysoce toxická sloučenina s a LD50 5 mg / kg při orálním podání hlodavcům.[7] Ouabain má však nízkou biologickou dostupnost[2] a špatně se vstřebává z trávicího traktu, protože se zničí tolik perorální dávky. Intravenózní podání vede k vyšším dostupným koncentracím a bylo prokázáno, že snižuje LD50 až 2,2 mg / kg, také u hlodavců.[7] Po intravenózním podání dojde k nástupu účinku u lidí během 3–10 minut s maximálním účinkem trvajícím 1,5 hodiny.

Ouabain je vylučován renální exkrecí, téměř beze změny.[2]

Biologické účinky

Endogenní ouabain

V roce 1991 byl v lidském oběhu poprvé objeven specifický vysoce afinitní inhibitor sodíkové pumpy nerozeznatelný od ouabainu [8] a je navržen jako jeden z potenciálních mediátorů dlouhodobého krevního tlaku a zvýšené exkrece solí po nasycení solí a objemu.[9] Toto činidlo bylo inhibitorem sodíkové pumpy, která působila podobně jako digitalis. Řada analytických technik vedla k závěru, že tato cirkulující molekula je ouabain a že ji lidé produkují jako endogenní hormon.[9] Velká část vědecké komunity souhlasila s tím, že tento inhibitor byl endogenní ouabain a že existují silné důkazy o tom, že byl syntetizován v nadledvina.[9] Jedna raná spekulativní interpretace analytických údajů vedla k návrhu, že endogenní ouabain může být 11 epimerem, tj. izomer rostlinného ouabainu.[10] Tato možnost však byla vyloučena různými metodami, včetně syntézy epimeru 11 a prokázání, že má jiné chromatografické chování než ouabain. Kriticky byla primární pozorování týkající se identifikace ouabainu u savců opakována a potvrzena pomocí různých zdrojů tkání na třech různých kontinentech pomocí pokročilých analytických metod, jak jsou shrnuty jinde [11]

Navzdory rozšířenému analytickému potvrzení někteří pochybovali, zda je tato endogenní látka ouabain. Argumenty byly založeny méně na přísných analytických datech, ale spíše na skutečnosti, že imunotesty nejsou ani zcela konkrétní, ani spolehlivé. Proto bylo navrženo, že některé testy na endogenní ouabain detekovaly jiné sloučeniny nebo nedokázaly detekovat ouabain vůbec.[12] Navíc to bylo navrženo [12] že rhamnóza, složka L-cukru ouabainu, nemohla být syntetizována v těle navzdory zveřejněným údajům o opaku.[13] Ještě dalším argumentem proti existenci endogenního ouabainu byl nedostatek účinku rostafuroxin (antagonista receptoru ouabainu první generace) na krevní tlak u neselektované populace pacientů s hypertenzí.[14]

Lékařské použití

Ačkoli ouabain již není schválen pro použití v USA, ve Francii a Německu, má intravenózní ouabain dlouhou historii v léčbě srdečního selhání a někteří nadále obhajují jeho použití intravenózně a orálně angina pectoris a infarkt myokardu navzdory špatné a proměnlivé absorpci. Pozitivní vlastnosti ouabainu týkající se profylaxe a léčby těchto dvou indikací dokumentuje několik studií.[15][16]

Použití ouabainu pro zvířata

Krysa africká chocholatá potřísňuje toxiny na svých křídlech

The Krysa africká (Lophiomys imhausi) má široký, bíle ohraničený pruh chloupků pokrývající oblast žlázové kůže na boku. Když je zvíře ohroženo nebo vzrušeno, hříva na zádech se vztyčí a tento boční pás se rozdělí a odhalí oblast žláz. Vlasy v této oblasti boků jsou vysoce specializované; na špičkách jsou jako obyčejné chloupky, ale jinak jsou houbovité, vláknité a savé. Je známo, že krysa záměrně žvýká kořeny a kůru stromu Jedovatý šíp (Acokanthera schimperi ), který obsahuje ouabain. Poté, co krysa rozkousala strom, místo polykání jedu zabije výsledného žvýkače na jeho specializované boky, které jsou uzpůsobeny k absorbování jedovaté směsi. Vytváří tak obranný mechanismus, který může zabít nebo dokonce zabít predátory, kteří se ho pokusí kousnout.[17][18][19]

Syntéza

Celkové syntézy ouabainu bylo dosaženo v roce 2008 laboratoří Deslongchamps v Kanadě.[20] Byla syntetizována za hypotézy, že polyaniontová cyklizace (dvojnásobná Michael navíc následován kondenzace aldolu ) by umožnil přístup k tetracyklickému meziproduktu s požadovanou funkčností.[20] Obrázek níže ukazuje klíčové kroky při syntéze ouabainu.

Klíčové kroky při syntéze ouabainu.[21]

Při jejich syntéze Zhang et al. z laboratoře Deslongchamps kondenzoval cyklohexenon A s Nazarov náhrada B v dvojité Michaelově adici k výrobě tricyklu C. V uvedené poloze se C redukuje na aldehyd a alkoholová skupina se chrání p-methoxybenzyletherem (PMB) za vzniku aldolového prekurzoru potřebného k výrobě D. Po několika krocích , byl vyroben meziprodukt E. E obsahoval všechny požadované funkce a stereochemii potřebnou k výrobě ouabainu. Struktura E byla potvrzena porovnáním s degradačním produktem ouabainu. Methylace E, katalyzovaná rhodiem, produkovala F. Dehydroxylace a selektivní oxidace sekundární hydroxyskupiny F produkovala G. G reagovala s trifenylfosforanylidenketenem a esterové vazby v G byly hydrolyzovány za vzniku ouabageninu, předchůdce ouabainu. The glykosylace ouabageninu s ramnóza produkoval ouabain.

Dějiny

Afrika

Jedy odvozené z Acokanthera Je známo, že rostliny se v Africe používaly již ve 3. století před naším letopočtem Theophrastus uvedli toxickou látku, kterou by Etiopané potřeli svými šípy.[5][22] Jedy odvozené od tohoto rodu rostlin byly používány po celé východní Africe, obvykle jako šípové jedy pro lov a válčení. Acokanthera schimperizejména vykazuje velmi velké množství ouabainu, který by Keňané, Tanzanie, Rwandané, Etiopané a Somálci používali jako šípový jed.[5]

Jed byl extrahován z větví a listů rostliny jejich vařením nad ohněm. Šípy by pak byly ponořeny do koncentrované černé dehtové šťávy, která se vytvořila.[5] S extraktem ouabainu se často také mísily určité magické přísady, aby jed fungoval podle přání lovce. V Keni je Giriama a výrobci jedů v Langulu přidali do směsi jedů sloní rejsek, aby usnadnili pronásledování své kořisti.[5] Pozorovali, že sloní rejsek by vždy běžel přímo vpřed nebo sledoval přímou cestu, a mysleli si, že tyto vlastnosti budou přeneseny na jed. Předpokládalo se, že jedovatý šíp vyrobený tímto rejskem způsobil, že se lovené zvíře chovalo jako rejsek a běželo rovnou cestou. Ve Rwandě sklízejí členové kmene Nyambo, také známí tvůrci jedových šípů Aconkathera rostliny podle toho, kolik mrtvého hmyzu se pod ním nachází - více mrtvého hmyzu pod keřem, což naznačuje vyšší účinnost jedu.[23]

Ačkoli byl ouabain používán jako šípový jed primárně pro lov, byl také používán během bitvy. Jedním z příkladů toho bylo během bitvy proti Portugalcům, kteří zaútočili na Mombasu v roce 1505. Portugalské záznamy naznačovaly, že otrávenými šípy utrpěly značné utrpení.[5]

Evropa

Evropská imperiální expanze a průzkum do Afriky se překrývaly se vzestupem evropského farmaceutický průmysl ke konci devatenáctého století.[24] Britské jednotky byly terčem šípů otrávených výtažky různých Strophanthus druh.[24] Znali smrtelné vlastnosti těchto rostlin a přinesli vzorky zpět do Evropy. Kolem tentokrát vzrostl zájem o rostlinu. Bylo známo, že ouabain byl srdeční jed, ale spekulovalo se o jeho potenciálním lékařském použití.[5][24]

V roce 1882 byl ouabain poprvé izolován z rostliny francouzským chemikem Léon-Albert Arnaud jako amorfní látka, kterou označil jako a glykosid.[5] Ouabain byl považován za možnou léčbu určitých srdečních onemocnění.

Viz také

Reference

  1. ^ „ouabain“ ve Světovém anglickém slovníku
  2. ^ A b C d Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov ,. „Ouabain | C29H44O12 - Pubchem '. N.p., 2015. Web. 8. dubna 2015.
  3. ^ Dobler, Susanne; Dalla, Safaa; Wagschal, Vera; Agrawal, Anurag A. (08.08.2012). „Konvergentní evoluce v adaptaci hmyzu na toxické kardenolidy substitucemi v Na, K-ATPáze v rámci celé komunity“. Sborník Národní akademie věd. 109 (32): 13040–13045. doi:10.1073 / pnas.1202111109. ISSN  0027-8424. PMID  22826239.
  4. ^ „40 C.F.R .: Dodatek A k části 355 - Seznam extrémně nebezpečných látek a jejich mezní hodnoty pro plánování“ (PDF) (1. července 2008 ed.). Vládní tiskárna. Archivovány od originál (PDF) 25. února 2012. Citováno 29. října 2011. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  5. ^ A b C d E F G h i Neuwinger, Hans Dieter. Africká etanobotanika: jedy a drogy. Weinheim: Chapman & Hall, 1996. Tisk.
  6. ^ Yu SP, Choi DW (1997). "Na (+) - Ca2 + směnné proudy v kortikálních neuronech: souběžná dopředná a zpětná operace a účinek glutamátu". Evropský žurnál neurovědy. 9 (6): 1273–81. doi:10.1111 / j.1460-9568.1997.tb01482.x. PMID  9215711.
  7. ^ A b Guidechem.com ,. „Ouabain (Cas 630-60-4) MSDS“. N.p., 2015. Web. 8. dubna 2015.
  8. ^ Hamlyn, JM; Blaustein, MP; Bova, S; DuCharme, DW; Harris, DW; Mandel, F; Mathews, WR; Ludens, JH (1991). „Identifikace a charakterizace sloučeniny podobné ouabainu z lidské plazmy“. Proc Natl Acad Sci U S A. 88 (14): 6259–63. doi:10.1073 / pnas.88.14.6259. PMC  52062. PMID  1648735. Erratum v: Proc Natl Acad Sci U S A 1991 1. listopadu; 88 (21): 9907
  9. ^ A b C Manunta, Paolo; et al. (2009). "Endogenní ouabain v kardiovaskulárních funkcích a nemocech". Journal of Hypertension. 27 (1): 9–18. doi:10.1097 / hjh.0b013e32831cf2c6.
  10. ^ Hamlyn JM, Laredo J, Shah JR, Lu ZR, Hamilton BP (2003). „11-Hydroxylace v biosyntéze endogenního ouabainu: více důsledků“. Ann N Y Acad Sci. 986 (1): 685–93. Bibcode:2003NYASA.986..685H. doi:10.1111 / j.1749-6632.2003.tb07283.x. PMID  12763919.
  11. ^ Hamlyn, JM; Blaustein, MP (září 2016). „Endogenní Ouabain: Nedávné pokroky a diskuse“. Hypertenze. 68 (3): 526–32. doi:10.1161 / HYPERTENSIONAHA.116.06599. PMC  4982830. PMID  27456525.
  12. ^ A b Lewis (2014). „Endogenní Ouabain není Ouabain“. Hypertenze. 64 (4): 680–683. doi:10.1161 / hypertenzeaha.114.03919.
  13. ^ Malawista I, Davidson EA. Izolace a identifikace rhamnosy z králičí kůže. Příroda. 1961 2. prosince; 192: 871-2.
  14. ^ Staessen, JA; Thijs, L; Stolarz-Skrzypek, K; Bacchieri, A; Barton, J; Espositi, ED; de Leeuw, PW; Dłużniewski, M; Glorioso, N; Januszewicz, A; Manunta, P; Milyagin, V; Nikitin, Y; Souček, M; Lanzani, C; Citterio, L; Timio, M; Tykarski, A; Ferrari, P; Valentini, G; Kawecka-Jaszcz, K; Bianchi, G (2011). „Hlavní výsledky ouabainu a adducinu pro specifickou intervenci na sodíku ve studii s hypertenzí (OASIS-HT): randomizovaná placebem kontrolovaná studie s nálezem rostafuroxinu ve fázi 2. Zkoušky. 12: 13. doi:10.1186/1745-6215-12-13.
  15. ^ Fürstenwerth H (2010). „Ouabain - inzulín srdce“. Int J Clin Pract. 64 (12): 1591–4. doi:10.1111 / j.1742-1241.2010.02395.x. PMID  20946265.
  16. ^ Cowan T, MD, (2016) Human Heart, Cosmic Heart: A Doctor's Quest to Understand, Treat and Prevention Cardiovascular Disease, Chap 9, ISBN  9781603586191
  17. ^ Welsh, J. (2011). „Obří krysa zabíjí predátory jedovatými vlasy“. LiveScience. Citováno 2. srpna 2011.
  18. ^ Morelle, R. (2011). „Krysa africká. BBC.co.uk. Citováno 2. listopadu 2013.
  19. ^ „Krysa si vyrábí vlastní jed z toxického stromu. University of Oxford. 2011. Archivovány od originál 6. listopadu 2013. Citováno 2. listopadu 2013.
  20. ^ A b Zhang, Hongxing a kol. „Celková syntéza ouabageninu a ouabainu“. Angew. Chem. 120,7 (2008): 1292-1295. Web.
  21. ^ Deslongchamps, P. a kol. „Syntéza Ouabainu“. Synfacts 2008.6 (2008): 0562-0562. Web.
  22. ^ Goldfrankovy toxikologické mimořádné události. Hoffman, Robert S. (Robert Steven), 1959-, Howland, Mary Ann ,, Lewin, Neal A. ,, Nelson, Lewis, 1963-, Goldfrank, Lewis R., 1941-, Flomenbaum, Neal (desáté vydání) . New York. 2014-12-23. ISBN  978-0-07-180184-3. OCLC  861895453.CS1 maint: ostatní (odkaz)
  23. ^ Neuwinger, Hans Dieter. (1996). Africká etnobotanika: jedy a drogy: chemie, farmakologie, toxikologie. Chapman & Hall. ISBN  3-8261-0077-8. OCLC  34675903.
  24. ^ A b C Osseo-Asare, A. D. „Bioprospecting and Resistance: Transforming Poisoned Arrows Into Strophantin Pills in Colonial Gold Coast, 1885-1922“. Social History of Medicine 21.2 (2008): 269-290. Web.

[1]externí odkazy

  • TANZ RD (1964). „AKCE OUABAINU NA SVĚT CARDIAC OŠETŘENÁ RESERPINOU A DICHLOROISOPROTERENOLEM“. J Pharmacol Exp Ther. 144 (2): 205–13. PMID  14183432.


  1. ^ Dobler, Susanne; Dalla, Safaa; Wagschal, Vera; Agrawal, Anurag A. (08.08.2012). „Konvergentní evoluce v adaptaci hmyzu na toxické kardenolidy substitucemi v Na, K-ATPáze v rámci celé komunity“. Sborník Národní akademie věd. 109 (32): 13040–13045. doi:10.1073 / pnas.1202111109. ISSN  0027-8424. PMID  22826239.