Dimethylarginináza - Dimethylargininase - Wikipedia

dimethylarginináza
DDAH1.png
Pásový diagram lidského DDAH1.[1]
Identifikátory
EC číslo3.5.3.18
Číslo CAS123644-75-7
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

V oblasti enzymologie, a dimethylarginináza, také známý jako a dimethylarginin dimethylaminohydroláza (DDAH), je enzym že katalyzuje the chemická reakce:

N-omega, N-omega'-methyl-L-arginin + H2Ó dimethylamin + L-citrulin

Tedy dva substráty tohoto enzymu jsou N-omega, N-omega'-methyl-L-arginin a H2Ó, zatímco jeho dva produkty jsou dimethylamin a L-citrulin.

Isozymes

Dimethylarginin dimethylaminohydroláza je enzym vyskytující se ve všech savčí buňky. Existují dvě izoformy, DDAH I a DDAH II, s určitými rozdíly v tkáňové distribuci těchto dvou izoforem[2]). Enzym se degraduje methylargininy konkrétně asymetrický dimethylarginin (ADMA) a NG-monomethyl-L-arginin (MMA).

dimethylarginin dimethylaminohydroláza 1
Identifikátory
SymbolDDAH1
Gen NCBI23576
HGNC2715
OMIM604743
RefSeqNM_012137
UniProtO94760
Další údaje
EC číslo3.5.3.18
MístoChr. 1 p22
dimethylarginin dimethylaminohydroláza 2
Identifikátory
SymbolDDAH2
Gen NCBI23564
HGNC2716
OMIM604744
RefSeqNM_013974
UniProtO95865
Další údaje
EC číslo3.5.3.18
MístoChr. 6 p21

Funkce

Methylargininy ADMA a MMA inhibují produkci syntáza oxidu dusnatého.[3] Jako takový je DDAH důležitý při odstraňování methylargininů generovaných degradací proteinů z akumulace a inhibice tvorby oxidu dusnatého.

Klinický význam

Inhibice aktivity DDAH způsobuje hromadění, blokování methylargininů oxid dusnatý (NO) syntéza a způsobení vazokonstrikce.[4] Zdá se, že zhoršení aktivity DDAH se podílí na zvýšení plazmatického ADMA a zhoršení vaskulární relaxace pozorované u lidí s kardiovaskulární onemocnění nebo rizikové faktory (např hypercholesterolemie, diabetes mellitus, a rezistence na inzulín ). Aktivita DDAH je narušena oxidační stres, což umožňuje hromadění ADMA. Široká škála patologických podnětů indukuje endoteliální oxidační stres, například oxidovaný LDL-cholesterol, zánětlivé cytokiny, hyperhomocysteinémie, hyperglykémie a infekční agens. Každá z těchto urážek oslabuje aktivitu DDAH in vitro a in vivo.[5][6][7][8] Útlum DDAH umožňuje ADMA akumulovat se a blokovat syntézu NO. Nepříznivý účinek těchto stimulů lze zvrátit in vitro pomocí antioxidanty, které zachovávají aktivitu DDAH.

Citlivost DDAH na oxidační stres je dána kritickým sulfhydryl v Aktivní stránky enzymu požadovaného pro metabolismus ADMA. Tento sulfhydryl může být také reverzibilně inhibován NO v elegantní formě negativní zpětná vazba.[9] Homocystein (předpokládaný kardiovaskulární rizikový faktor) spojuje oxidační útok na DDAH za vzniku smíšeného disulfid deaktivací enzymu.[6] Podle oxidující sulfhydryl skupina rozhodující pro aktivitu DDAH, homocystein a další rizikové faktory způsobují akumulaci a potlačení ADMA syntáza oxidu dusnatého (NOS) aktivita.

Kritická role aktivity DDAH při regulaci syntézy NO in vivo bylo prokázáno pomocí transgenní DDAH myš.[10] U tohoto zvířete se zvyšuje aktivita DDAH a plazma Úrovně ADMA jsou sníženy o 50%. Snížení plazmatického ADMA je spojeno s významným zvýšením aktivity NOS, protože plazma a močový dusičnan úrovně se zdvojnásobí. Zvýšení aktivity NOS se promítá do snížení o 15 mmHg systolický krevní tlak v transgenní myši. Tato studie poskytuje důkazy o důležitosti aktivity DDAH a plazmatických hladin ADMA při regulaci syntézy NO. Následující studie ukázaly, že transgenní zvířata DDAH také vykazují zlepšení u endoteliální regenerace a angiogeneze a snížené vaskulární obstrukční onemocnění ve spojení se sníženými plazmatickými hladinami ADMA.[11][12] Tato zjištění odpovídají důkazům řady skupin o tom, že oxid dusnatý hraje při regeneraci cév zásadní roli. Naopak zvýšení ADMA zhoršuje angiogenezi. Tyto poznatky o úloze DDAH při degradaci endogenních inhibitorů NOS, a tím o udržení produkce vaskulárního NO, mohou mít důležité důsledky pro zdraví cév a terapii kardiovaskulárních onemocnění.

Viz také

Reference

  1. ^ PDB: 3I2E​; Wang W, Monzingo AF, Hu S, Schaller TH, Robertus JD, Fast W (2009). „Vývoj duálních a specifických inhibitorů dimethylarginin-dimetylaminohydrolázy-1 a syntázy oxidu dusnatého: Směrem k cílené polyfarmakologii ke kontrole oxidu dusnatého“. Biochemie. 48 (36): 8624–8635. doi:10.1021 / bi9007098. PMC  2746464. PMID  19663506.; vykreslen prostřednictvím PyMOL.
  2. ^ Leiper JM, Santa Maria J, Chubb A et al. Identifikace dvou lidských dimethylarginin dimethylaminohydroláz s odlišnou distribucí v tkáních a homologie s mikrobiálními arginin deiminázami. Biochem J. 1999; 343: 209-214.
  3. ^ Cooke JP (duben 2004). „Asymetrický dimethylarginin: značka Uber?“. Oběh. 109 (15): 1813–1818. doi:10.1161 / 01.CIR.0000126823.07732.D5. PMID  15096461.
  4. ^ MacAllister RJ, Parry H, Kimoto M, Ogawa T, Russell RJ, Hodson H, Whitley GS, Vallance P (prosinec 1996). "Regulace syntézy oxidu dusnatého dimethylarginin dimethylaminohydrolázou". Br. J. Pharmacol. 119 (8): 1533–40. doi:10.1111 / j.1476-5381.1996.tb16069.x. PMC  1915783. PMID  8982498.
  5. ^ Ito A, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, Ogawa T, Cooke JP (červen 1999). "Nový mechanismus pro endoteliální dysfunkci: dysregulace dimethylarginin-dimethylaminohydrolázy". Oběh. 99 (24): 3092–5. doi:10.1161 / 01.cir.99.24.3092. PMID  10377069.
  6. ^ A b Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP (listopad 2001). „Homocystein narušuje dráhu syntázy oxidu dusnatého: role asymetrického dimethylargininu“. Oběh. 104 (21): 2569–2575. doi:10.1161 / hc4601.098514. PMID  11714652.
  7. ^ Lin KY, Ito A, Asagami T, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, Tsuji H, Reaven GM, Cooke JP (srpen 2002). „Narušená cesta syntázy oxidu dusnatého u diabetes mellitus: role asymetrického dimethylargininu a dimethylaminohydrolázy dimethylargininu“. Oběh. 106 (8): 987–992. doi:10.1161 / 01.CIR.0000027109.14149.67. PMID  12186805.
  8. ^ Weis M, Kledal TN, Lin KY, Panchal SN, Gao SZ, Valantine HA, Mocarski ES, Cooke JP (únor 2004). „Cytomegalovirová infekce narušuje dráhu syntázy oxidu dusnatého: role asymetrického dimethylargininu při transplantační arterioskleróze“. Oběh. 109 (4): 500–505. doi:10.1161 / 01.CIR.0000109692.16004.AF. PMID  14732750.
  9. ^ Leiper J, Murray-Rust J, McDonald N, Vallance P (říjen 2002). „S-nitrosylace dimethylarginin-dimethylaminohydrolázy reguluje aktivitu enzymu: další interakce mezi syntázou oxidu dusnatého a dimethylarginin-dimethylaminohydrolázou“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (21): 13527–13532. Bibcode:2002PNAS ... 9913527L. doi:10.1073 / pnas.212269799. PMC  129707. PMID  12370443.
  10. ^ Dayoub H, Achan V, Adimoolam S, Jacobi J, Stuehlinger MC, Wang BY, Tsao PS, Kimoto M, Vallance P, Patterson AJ, Cooke JP (prosinec 2003). „Dimethylarginin dimethylaminohydroláza reguluje syntézu oxidu dusnatého: genetické a fyziologické důkazy“. Oběh. 108 (24): 3042–3047. doi:10.1161 / 01.CIR.0000101924.04515.2E. PMID  14638548.
  11. ^ Jacobi J, Sydow K, von Degenfeld G, Zhang Y, Dayoub H, Wang B, Patterson AJ, Kimoto M, Blau HM, Cooke JP (březen 2005). „Nadměrná exprese dimethylarginin-dimethylaminohydrolázy snižuje asymetrické hladiny dimethylargininu v tkáních a zvyšuje angiogenezi“. Oběh. 111 (11): 1431–1438. doi:10.1161 / 01.CIR.0000158487.80483.09. PMID  15781754.
  12. ^ Tanaka M, Sydow K, Gunawan F, Jacobi J, Tsao PS, Robbins RC, Cooke JP (září 2005). "Nadměrná exprese dimethylaminohydrolázy dimethylargininu potlačuje ischemickou chorobu srdeční". Oběh. 112 (11): 1549–1556. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.537670. PMID  16144995.

Další čtení

  • Ogawa T, Kimoto M, Sasaoka K (1989). "Čištění a vlastnosti nového enzymu, NG, NG-dimethylarginin dimethylaminohydrolázy, z krysí ledviny". J. Biol. Chem. 264 (17): 10205–9. PMID  2722865.

externí odkazy