Detoxikace bílkovin - Protein detoxification - Wikipedia

Detoxikace bílkovin je proces, kterým bílkoviny obsahující methylovaný arginin jsou rozebrány a odstraněny z těla.

Arginin (Arg) není nepodstatné aminokyselina a jedna z nejčastěji se vyskytujících přírodních aminokyselin. Methylovaný arginin je upravená verze argininu, který se běžně tvoří z proteinu argininu (arginin zabudovaný do proteinu). Asymetricky methylované formy argininu jsou toxické, když se uvolňují během přeměny bílkovin.
Detoxikační cesta proteinu vylučuje volné deriváty methylovaného argininu z buňky. Symetricky methylované formy nejsou toxické a vylučují se nezměněné ledvinami. Asymetricky methylované formy jsou však toxické a je třeba je nejprve rozložit. Tento krok vyžaduje enzym dimethylarginin dimethylaminohydroláza (DDAH). Zhoršení funkce DDAH zpomaluje rozklad a zvyšuje hladinu toxických asymetricky methylovaných forem argininu.[1]
Dlouhodobá expozice těmto toxickým aminokyselinám je spojena s endoteliální dysfunkce, arteriální tuhost, rezistence na inzulín, chronické onemocnění ledvin, srdeční choroba, demence a stárnutí.[2][3][4]

Terapeutické strategie zaměřené na cestu detoxikace bílkovin mají za cíl:

  • snížit intracelulární hladiny volných asymetricky methylovaných derivátů argininu,
  • zpomalit proces stárnutí
  • zpomalit vývoj poruch souvisejících se stárnutím.
Cesta detoxikace bílkovin
Cesta detoxikace bílkovin.

Dějiny

V roce 1970 bylo prokázáno, že přeměna bílkovin uvolňuje volné deriváty methylovaného argininu:

  1. asymetrický dimethylarginin (ADMA),
  2. methylarginin, (označovaný také jako N-methyl-L-arginin, N-monomethylargin nebo L-NMMA) a
  3. symetrický dimethylarginin (SDMA).[5]

Potenciální toxicita dvou asymetricky methylovaných aminokyselin však byla plně oceněna až v roce 1992 Patrick Vallance a jeho londýnští spolupracovníci v Wellcome Research Laboratories prokázal, že ADMA inhibuje syntázu oxidu dusnatého (NOS).[6] Poté v roce 1996 MacAllister na lékařské fakultě St George's Hospital Medical School zjistil, že inhibice enzymu DDAH zvyšuje intracelulární koncentrace ADMA.[7] Chcete-li popsat proces přeměny bílkovin, eliminaci volných derivátů methylovaného argininu a katabolismus dvou asymetricky methylovaných derivátů argininu ADMA a L-NMMA, australský lékař Trevor Tingate vytvořil termín detoxikace bílkovin v roce 2010.

Syntéza a clearance

Protein arginin methylace dochází posttranslačně a je katalyzován protein arginin methyltransferázou (PRMT). Z volné aminokyseliny nedochází k přímé syntéze derivátů methylovaného argininu. Metylace proteinu argininu hraje důležitou roli v regulaci mnoha buněčných procesů včetně genová transkripce, přenos signálu buňky, Oprava DNA a Zpracování RNA.[8]

Během přeměny bílkovin se uvolňují tři methylované deriváty argininu: L-NMMA, SDMA a ADMA.

SDMA není přímo toxický a je vylučován nezměněn renální exkrecí.
L-NMMA a ADMA jsou však oba silnými inhibitory NOS.[9]

Vyrobí se přibližně 60 mg ADMA denně.[10] Na rozdíl od SDMA je 80% ADMA a NMMA katabolizováno enzymem DDAH. Aktivita DDAH je proto důležitým determinantem hladin ADMA a NMMA, a tedy aktivity NOS.[11]

  • Enzymy, arginin a volné asymetricky methylované deriváty argininu

  • Protein arginin N-methyltransferáza 1 (PRMT1)

  • Dimethylarginin dimethylaminohydroláza (DDAH)

  • Asymetrický dimethylarginin (ADMA)

  • N-methyl-L-arginin (L-NMMA)

PRMT

Protein arginin methyltransferázy (PRMT) jsou aktivovány pomocí smykové napětí[12] a LDL cholesterol.[13] Byly charakterizovány dva typy PMRT.

PRMT typu 1 se nacházejí hlavně v buňkách endotelu a hladkého svalstva a produkují methylované proteiny obsahující ADMA a L-NMMA.
PRMT typu 2 produkují proteiny, které obsahují SDMA a L-NMMA.[14]

DDAH

Aktivita dimethylamingindimethylaminohydrolázy (DDAH) je inhibována NE, reaktivní formy kyslíku (ROS) a L-arginin.[15]

Byly identifikovány dvě izoformy DDAH.

DDAH-1 se nachází v tkáních exprimujících neuronální NOS (nNOS) a v játrech, ledvinách a plicích. Výraz se zvyšuje o IL-1 p a inhibovány oxLDL a TNF. Plazmatické hladiny ADMA odrážejí aktivitu DDAH-1.
DDAH-2 se nachází v tkáních exprimujících endoteliální NOS (eNOS) a indukovatelný NOS (iNOS). Výraz se zvyšuje o NADPHox, Všechno trans kyselina retinová, pioglitazon a estradiol a inhibuje hypoxie, hyperglykémie a LPS.[16]

Role v nemoci

Asymetricky methylované argininové formy (AMAF) inhibují syntázu oxidu dusnatého a tvorbu oxid dusnatý (NO), také známý jakorelaxační faktor odvozený od endotelu 'nebo' EDRF '. Oxid dusnatý je zásadní pro funkci krevních cév a inhibice vede ke zvýšení arteriální tuhosti v důsledku vazokonstrikce. Ochranou cévy před vazokonstrikcí se oxid dusnatý označoval jako fontána mládí. Chrání také krevní cévy tím, že inhibuje aktivaci krevních destiček, proliferaci hladkého svalstva a aktivace endoteliálních buněk.

Snížená arteriální tuhost chrání srdce. Asymetricky methylované formy argininu naopak inhibují NOS, snižují oxid dusnatý a zvyšují centrální arteriální tlak.[17]

Dlouholetý arteriální tuhost nevyhnutelně vede k srdeční selhání, selhání ledvin a demence; tři hlavní příčiny úmrtí v pozdějších letech. Detoxikace bílkovin odstraňuje volné methylargininy, které by jinak inhibovaly tvorbu oxidu dusnatého. Cesta je důležitým determinantem rychlosti, jakou se nakonec projeví nemoci stárnutí.

Cévní endotel
Cévní endotel
Pulzní tok
Smykové napětí v mikrocirkulaci v důsledku arteriální tuhosti
Inhibice eNOS spojená se endoteliální dysfunkcí, snížený NO a vazokonstrikce je spojena s arteriální ztuhlostí. Pohony se zvýšeným pulzním tlakem arteriální pulzace dále dolů po arteriálním stromu, což zvyšuje smykové napětí.

Stárnutí

Když William Osler uvedl, že „člověk je stejně starý jako jeho tepny“, o kterém hovořil arteriální vyztužení, podmínka nyní uznávána jako integrovaná biomarker stárnutí.[18]

Zachování arteriální strom v uvolněném a elastickém stavu je základní doktrína anti-aging medicíny. Uznání volných derivátů methylargininu jako toxinů, které urychlují stárnutí inhibicí produkce oxidu dusnatého, se zaměřuje na důležitost zachování cesty detoxikace bílkovin.

Toho lze dosáhnout kombinací dietních, behaviorálních a terapeutických intervencí.

Reference

  1. ^ Ito, A. Nový mechanismus pro endoteliální dysfunkci: Dysregulace dimetylarginin dimetylaminohydrolázy Circulation 1999; 99; 3092-3095
  2. ^ Boger, R. Vznikající role asymetrického dimethylargininu jako nového kardiovaskulárního rizikového faktoru Kardiovaskulární výzkum 2003; 59: 824–833
  3. ^ Palm, F. Dimethylarginin dimethylaminohydroláza (DDAH): exprese, regulace a funkce v kardiovaskulárním a renálním systému Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293: H3227 – H3245
  4. ^ Kielstein, J. Asymetrický dimethylarginin: Kardiovaskulární rizikový faktor a uremický toxin ve věku? Archivováno 13.07.2011 na Wayback Machine Am J Kidney Dis. 2005; 46: 186-202
  5. ^ Kakimoto, Y. Izolace a identifikace N, N a N, N-dimethyl-argininu, N-mono- a trimethyllysinu a glukosylgalaktosyl- a galaktosyl-δ-hydroxylysinu z lidské moči J Biol Chem 1970; 245: 5751-5758
  6. ^ Vallance, P. Akumulace endogenního inhibitoru syntézy oxidu dusnatého při chronickém selhání ledvin Lancet 1992; 339 (8793): 572-5
  7. ^ MacAllister, R. Regulace syntézy oxidu dusnatého dimethylarginin dimethylaminohydrolázou Br J Pharmacol 1996; 119 (8): 1533-40
  8. ^ Bedford, M. Methylace argininu: Recenze: Rozvíjející se regulátor funkce bílkovin Archivováno 21.07.2011 na Wayback Machine Molecular Cell 2005; 18: 263–272
  9. ^ Masuda, H. Akumulované endogenní inhibitory NOS, snížená aktivita NOS a zhoršená kavernózní relaxace s ischemií Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 282: R1730 – R1738, 2002
  10. ^ Achan, V. Asymetrický dimethylarginin způsobuje u lidí hypertenzi a srdeční dysfunkci a je aktivně metabolizován dimetylarginin dimetylaminohydrolázou Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1455-1459
  11. ^ Cooke, P. DDAH: Cíl vaskulární terapie? Vasc Med 2010; 15; 235-238
  12. ^ Osanai, T. Vliv smykového stresu na asymetrické uvolňování dimetylargininu z vaskulárních endoteliálních buněk Hypertenze 2003; 42: 985–90
  13. ^ Böger, R. LDL cholesterol zvyšuje syntézu asymetrického dimetylargininu v lidských endoteliálních buňkách Circ Res 2000; 87: 99–105
  14. ^ Anthony, S. Endogenní produkce inhibitorů syntázy oxidu dusnatého Cévní medicína 2005; 10: S3–9
  15. ^ Palm, F. Dimethylarginin dimethylaminohydroláza (DDAH): exprese, regulace a funkce v kardiovaskulárním a renálním systému AJP Heart Circ Physiol 2007; 293: H3227 – H3245
  16. ^ Blackwell, S. Biochemie, měření a současný klinický význam asymetrického dimethylargininu Ann Clin Biochem 2010; 47: 17–28
  17. ^ Zakrzewicz, D. Od methylace argininu k ADMA: Nový mechanismus s terapeutickým potenciálem u chronických plicních onemocnění Pulmonary Medicine 2009; 9: 1471-2466
  18. ^ Osler, W. Principy a praxe medicíny. 3. vydání. New York, NY: Appleton 1892

externí odkazy