Kurkumin syntáza - Curcumin synthase
| Kurkumin syntáza 1 (CURS1) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 2.3.1.217 | ||||||||
| Číslo CAS | 1245303-08-5 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Kurkumin syntáza 2 (CURS2) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 2.3.1.219 | ||||||||
| Číslo CAS | 1245303-09-6 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Kurkumin syntáza 3 (CURS3) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 2.3.1.219 | ||||||||
| Číslo CAS | 1245303-10-9 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Kurkumin syntáza kategorizuje tři enzym izoformy (CURS1, 2 a 3), polyketidové syntázy typu III (PKS) přítomné v listech a oddenek z kurkuma rostlina (Curcuma longa) [1] které syntetizují kurkumin.[2] CURS1-3 jsou odpovědné za hydrolýza feruloyldiketide-CoA,[3] dříve vyráběné v kurkuminoidní cestě a dekarboxylativum kondenzační reakce [1][2] které společně tvoří jeden z posledních kroků syntézy kurkuminu, demethoxycurcumin, a bisdemethoxycurcumin, sloučeniny, které dávají kurkumě jak její výraznou žlutou barvu, tak tradiční lékařské výhody.[4] CURS by neměl být zaměňován s Curcuminoid Synthase (CUS), který katalyzuje syntézu bisdemethoxykurkuminu v jedné nádobě Oryza sativa.[5]
Struktura
Krystalizační studie [6] zjistili, že kurkumin syntáza je homodimerem ketosyntáza podjednotky.[2][7] Každý z nich obsahuje vysoce konzervované Cys (164), Jeho (303), Asn (336) katalytická triáda a bylo prokázáno, že CURS1 vykazuje skládací vzor αβαβα,[6] zachované vlastnosti PKS typu III.[7][8] Katalytické triády jsou na sobě nezávislé a jsou obsaženy ve středu každého monomeru, spojené s povrchem pomocí vazebného tunelu CoA.[6] Zatímco CURS1, 2 a 3 sdílejí přibližně 80% identitu aminokyselinové sekvence, jejich malé strukturální rozdíly představují rozdíly v preferovaných startovacích substrátech a nejplodnějším produktu.[1]
Mechanismus
Každá CURS katalyzuje reakce nezbytné k přeměně feruloyldiketid-CoA na kurkuminoid, ale tři izoformy mají přednostní startovací substráty a produkty. CURS1 převádí estery feruloyldiketid-CoA na kurkumin pomocí feruloyl -CoA výhradně jako startovací substrát. CURS2 produkuje jak kurkumin, tak demetoxykurkumin, přičemž jako startér upřednostňuje feruloyl-CoA, a CURS3 produkuje kurkumin, demethoxykurkumin a bisdemethoxykurkumin buď z feruloyl-CoA nebo ze 4kumaroyl-CoA jako startovací substrát.[3] Skutečnost, že preference startovacích substrátů se mezi třemi CURS liší, je potvrzena studiemi označování uhlíku, které potvrzují začlenění různých startovacích substrátů do kurkuminoidů v C. longa.[9]
Byl objasněn pouze mechanismus CURS1. V prvním kroku se feruloylová část feruloyl-CoA přenese na Cys (164) a poté feruloyldiketid-CoA vstoupí do vazebného tunelu CoA a hydrolyzuje se neznámým mechanismem na β-keto kyselina.[6] Kyselina se poté použije jako nastavovací substrát v katalytické triádě, kde podléhá dekarboxylativní kondenzaci s feruloylovou skupinou na Cys (164). Předpokládá se, že tento mechanismus je totožný s mechanismem dekarboxylativní kondenzace malonyl-CoA v jiných PKS typu III.[6] Ukázalo se, že hydrolýza diketidu je krokem omezujícím rychlost enzymu.[6]
Dříve se předpokládalo, že kurkumoidní dráha zaměstnává dva cinnamoyl-CoAs a jeden malonyl-CoA, ale toto bylo navrženo proti absenci nezbytného meziproduktu, jako je tato cesta (bisdeshydroxybisdesmethoxykurkumin),[9] posílení důkazů o feruloyl-CoA nebo 4-kumaroyl-CoA jako startovacím substrátu v CURS.
Biologická aktivita
Výroba kurkuminu a jeho derivátů pomocí CURS může být obranným mechanismem C. longa proti vnitřním a vnějším hrozbám. Kurkumin je silný antioxidant jako fenolická struktura s nejvyšší aktivitou v kurkuminu spíše než v jeho demethoxylovaných derivátech,[10] působí jako volné radikály úklidové zařízení, vylučování zdarma superoxidy a DPPH z rostlinných buněk.[10] Kurkumin syntáza může také chránit Curcuma longa od býložravců do určité míry, protože kurkumin má výrazně hořkou chuť:[10] studie ukazují, že CURS1, 2 mají vyšší expresi v listech C. longa než oddenek [1][11] zatímco CURS3 ukazuje stejný výraz na obou místech.[1]
Role ve výzkumu rakoviny
Výzkum naznačuje, že kurkumin je aktivní protirakovinová molekula proti rakovině mozku, prsu, kostí, krve, gastrointestinálního traktu, urogenitálního traktu a také proti rakovině hrudníku a gynekologie.[12] Molekula dosahuje této širokospektrální aktivity regulací řady receptorů nahoru nebo dolů, kinázy, růstové faktory, transkripční faktory, a zánětlivé cytokiny, mezi ostatními,[12] jeho biosyntéza je tedy pro medicínu velkým zájmem.
Například kurkumin inhibuje savčí jaderný faktor κB (NF-κB) tím, že brání jeho translokaci do jádra.[10] Toto inhibiční působení zvyšuje hladinu preapoptotických a apoptotických buněk, eliminuje poškozené buňky a odrazuje od abnormálních růstových vzorců a také snižuje chemokin úrovně.[13] Aktivovaný NF-kB je spojen s oxidační stres,[13] inhibice jaderného faktoru kurkuminem je v souladu s úlohou chemikálie jako antioxidanta. Homologní systém k signalizaci NF-kB existuje v rostlinách,[14] důkaz, že kurkumin může hrát podobnou roli v C. longa jako je tomu u lidí.
Kurkuminový syntéza v C. longa byly donedávna jedinou snadno dostupnou metodou syntézy kurkuminu. Dnes jsou laboratorní syntézy schopné produkovat chemickou látku,[15] a mnoho týmů konstruuje analogy kurkuminu určené k cílení na specifické biologické procesy, jako je dříve diskutovaná signalizační cesta NFκB.[16]
Reference
- ^ A b C d E Katsuyama Y, Kita T, Horinouchi S (září 2009). "Identifikace a charakterizace několika kurkuminových syntáz z byliny Curcuma longa". FEBS Dopisy. 583 (17): 2799–803. doi:10.1016 / j.febslet.2009.07.029. PMID 19622354.
- ^ A b C Katsuyama Y, Kita T, Funa N, Horinouchi S (duben 2009). „Biosyntéza kurkuminoidů dvěma polyketidovými syntázami typu III v bylině Curcuma longa“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (17): 11160–70. doi:10,1074 / jbc.M900070200. PMC 2670121. PMID 19258320.
- ^ A b Yu D, Xu F, Zeng J, Zhan J (duben 2012). „Polyketidové syntázy typu III v biosyntéze přírodních produktů“. IUBMB Life. 64 (4): 285–95. doi:10.1002 / iub.1005. PMID 22362498.
- ^ Nair KP (2013). Agronomie a ekonomika kurkumy a zázvoru: neocenitelné léčivé plodiny koření. Oxford: Elsevier. ISBN 978-0-12-394801-4.
- ^ Katsuyama Y, Matsuzawa M, Funa N, Horinouchi S (prosinec 2007). „Syntéza kurkuminoidů in vitro polyketid syntázou typu III z Oryza sativa“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (52): 37702–9. doi:10,1074 / jbc.M707569200. PMID 17932040.
- ^ A b C d E F Katsuyama Y, Miyazono K, Tanokura M, Ohnishi Y, Horinouchi S (únor 2011). "Strukturální a biochemické objasnění mechanismu dekarboxylativní kondenzace beta-keto kyseliny kurkumin syntázou". The Journal of Biological Chemistry. 286 (8): 6659–68. doi:10.1074 / jbc.M110.196279. PMC 3057783. PMID 21148316.
- ^ A b Jez JM, Ferrer JL, Bowman ME, Austin MB, Schröder J, Dixon RA, Noel JP (2001). "Struktura a mechanismus chalkon syntetázy podobné polyketid syntázy". Časopis průmyslové mikrobiologie a biotechnologie. 27 (6): 393–398. doi:10.1038 / sj.jim.7000188.
- ^ Austin MB, Noel JP (únor 2003). "Nadrodina chalkonsyntázy polyketidových syntáz typu III". Zprávy o přírodních produktech. 20 (1): 79–110. CiteSeerX 10.1.1.131.8158. doi:10.1039 / B100917F. PMID 12636085.
- ^ A b Kita T, Imai S, Sawada H, Kumagai H, Seto H (červenec 2008). „Biosyntetická dráha kurkuminoidu v kurkumě (Curcuma longa), jak ji odhalili prekurzory označené 13C“. Bioscience, biotechnologie a biochemie. 72 (7): 1789–98. doi:10,1271 / bbb.80075. PMID 18603793.
- ^ A b C d Esatbeyoglu T, Huebbe P, Ernst IM, Chin D, Wagner AE, Rimbach G (květen 2012). "Kurkumin - od molekuly k biologické funkci". Angewandte Chemie. 51 (22): 5308–32. doi:10,1002 / anie.201107724. PMID 22566109.
- ^ Ramirez-Ahumada Mdel C, Timmermann BN, Gang DR (září 2006). „Biosyntéza kurkuminoidů a gingerolů v kurkumě (Curcuma longa) a zázvoru (Zingiber officinale): identifikace kurkuminoidsyntázy a hydroxycinnamoyl-CoA thioesteráz“. Fytochemie. 67 (18): 2017–29. doi:10.1016 / j.phytochem.2006.06.028. PMID 16890967.
- ^ A b Anand P, Sundaram C, Jhurani S, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB (srpen 2008). „Kurkumin a rakovina: nemoc„ stáří “s řešením„ stáří “. Dopisy o rakovině. 267 (1): 133–64. doi:10.1016 / j.canlet.2008.03.025. PMID 18462866.
- ^ A b Caamaño J, Hunter CA (červenec 2002). „Rodina transkripčních faktorů NF-kappaB: centrální regulátory vrozených a adaptivních imunitních funkcí“. Recenze klinické mikrobiologie. 15 (3): 414–29. doi:10.1128 / CMR.15.3.414-429.2002. PMC 118079. PMID 12097249.
- ^ Zhang G, Ghosh S (leden 2001). „Aktivace NF-kappaB zprostředkovaná receptorem Toll: fylogeneticky konzervované paradigma vrozené imunity“. The Journal of Clinical Investigation. 107 (1): 13–9. doi:10,1172 / JCI11837. PMC 198554. PMID 11134172.
- ^ Babu KV, Rajasekharan KN (1994). „Zjednodušená podmínka pro syntézu kurkuminu I a dalších kurkuminoidů“. Organické přípravky a mezinárodní postupy. 26 (6): 674–677. doi:10.1080/00304949409458165.
- ^ Qiu X, Du Y, Lou B, Zuo Y, Shao W, Huo Y, Huang J, Yu Y, Zhou B, Du J, Fu H, Bu X (prosinec 2010). „Syntéza a identifikace nových analogů 4-aryliden kurkuminu jako potenciálních protinádorových látek zaměřených na signální dráhu nukleárního faktoru-κB“. Journal of Medicinal Chemistry. 53 (23): 8260–73. doi:10.1021 / jm1004545. PMC 3990230. PMID 21070043.
