Stimulátor genů interferonu - Stimulator of interferon genes

Žihadlo 1
STING 4EMU.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyŽihadlo 1, ERIS, MITA, MPYS, NET23, SAVI, STING, hMITA, hSTING, stimulátor interferonových genů, transmembránový protein 173, STING-beta, TMEM173, stimulátor interferonové reakce cGAMP interagující 1
Externí IDOMIM: 612374 MGI: 1919762 HomoloGene: 18868 Genové karty: Žihadlo 1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomic location for STING1
Genomic location for STING1
Kapela5q31.2Start139,475,533 bp[1]
Konec139,482,935 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

340061

72512

Ensembl

ENSG00000184584
ENSG00000288243

ENSMUSG00000024349

UniProt

Q86WV6

Q3TBT3

RefSeq (mRNA)

NM_001301738
NM_198282
NM_001367258

NM_001289591
NM_001289592
NM_028261

RefSeq (protein)

NP_001288667
NP_938023
NP_001354187

NP_001276520
NP_001276521
NP_082537

Místo (UCSC)Chr 5: 139,48 - 139,48 MbChr 18: 35,73 - 35,74 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Stimulátor genů interferonu (BODNUTÍ), také známý jako transmembránový protein 173 (TMEM173) a MPYS/MITA/ERIS je protein že u lidí je kódováno STING1 gen.[5]

STING hraje důležitou roli v imunita. STING indukuje interferon typu I. produkce, když jsou buňky infikovány intracelulárními patogeny, jako je např viry, mykobakterie a intracelulární paraziti.[6] Interferon typu I., zprostředkovaný STING, chrání infikované buňky a blízké buňky před lokální infekcí vazbou na stejnou buňku, která ji vylučuje (autokrinní signalizace) a blízké buňky (parakrin signalizace.)

STING funguje jako přímý cytosolický DNA senzor (CDS) a an adaptační protein v Interferon typu I. signalizace prostřednictvím různých molekulárních mechanismů. Ukázalo se, že aktivuje následné transkripční faktory STAT6 a IRF3 přes TBK1, které jsou odpovědné za antivirovou reakci a vrozenou imunitní reakci proti intracelulární patogen.[7]

Struktura

Architektura lidského proteinu STING

Mezi aminokyseliny 1–379 lidského STING patří 4 transmembránové oblasti (TM) a a C-koncová doména. The C-koncová doména (CTD: aminokyseliny 138–379) obsahuje dimerizační doménu (DD) a karboxy-koncový ocas (CTT: aminokyseliny 340–379).[7]

STING tvoří v buňce symetrický dimer. Dimer STING připomíná motýla s hlubokou rozštěpem mezi dvěma protomery. The hydrofobní zbytky z každé formy STING protomeru hydrofobní interakce mezi sebou na rozhraní.[7][8]

Výraz

STING je vyjádřeno v krvetvorné buňky v periferní lymfoidní tkáně, počítaje v to T lymfocyty, NK buňky, myeloidní buňky a monocyty. Bylo také prokázáno, že STING je vysoce exprimován v plicích, vaječník, srdce, hladký sval, sítnice, kostní dřeň a pochvy.[9][10]

Lokalizace

Subcelulární lokalizace STING byla objasněna jako endoplazmatické retikulum protein. Je také pravděpodobné, že se STING sdružuje v těsné blízkosti s ER membrána asociovaná s mitochondrií (MAM) - rozhraní mezi mitochondrií a ER.[11] Během intracelulární infekce je STING schopen přemístit se z endoplazmatické retikulum na perinukleární vezikuly potenciálně zapojen do exocyst zprostředkovaný transport.[11] Bylo také prokázáno, že STING se kolokalizuje autofagickými proteiny, protein spojený s mikrotubuly 1 lehký řetězec 3 (LC3) a protein 9A související s autofagií, po stimulaci dvouvláknovou DNA, což naznačuje její přítomnost v autofagozom.[12]

Funkce

STING zprostředkovává interferon typu I. produkce v reakci na intracelulární DNA a různé intracelulární patogeny, včetně viry, intracelulární bakterie a intracelulární paraziti.[13] Po infekci může STING z infikovaných buněk cítit přítomnost nukleové kyseliny z intracelulárních patogenů a poté vyvolat interferon β a více než 10 forem interferon α Výroba. Interferon typu I. produkované infikovanými buňkami lze najít a vázat se na ně Receptor interferonu alfa / beta blízkých buněk k ochraně buněk před lokální infekcí.

Antivirová imunita

STING vyvolává silné imunita vůči interferonu typu I. proti virové infekci. Po virový vstup virové nukleové kyseliny bude přítomen v cytosolu infikovaných buněk. Několik senzorů DNA, jako např DAI, RNA polymeráza III, IFI16, DDX41 a cGAS, může detekovat cizí nukleové kyseliny. Po rozpoznání virové DNA iniciují senzory DNA následné signální dráhy aktivací interferonové reakce zprostředkované STING.[14]

Adenovirus, virus herpes simplex, HSV-1 a HSV-2, jakož i negativní RNA virus -virus vezikulární stomatitidy (VSV) Bylo prokázáno, že jsou schopné aktivovat STING-závislé vrozená imunitní odpověď.[13]

Nedostatek STING u myší vedl k letální náchylnosti k infekci HSV-1 v důsledku absence úspěšné reakce na interferon typu I.[15]

Bodová mutace serinu S358 tlumí aktivaci STING-IFN u netopýrů a navrhuje se, aby netopýrům poskytl jejich schopnost hostitele rezervoáru.[16]

Proti intracelulárním bakteriím

Intracelulární bakterie, Listeria monocytogenes Bylo prokázáno, že stimulují imunitní odpověď hostitele pomocí STING.[17] STING může hrát důležitou roli při výrobě MCP-1 a CCL7 chemokiny. STING deficitní monocyty jsou vnitřně defektní při migraci do jater během Listeria monocytogenes infekce. Tímto způsobem chrání STING hostitele před Listeria monocytogenes infekce regulací monocyt migrace. Aktivaci STING pravděpodobně zprostředkuje cyklický-di-AMP vylučované intracelulárními bakteriemi.[17][18]

jiný

STING může být důležitou molekulou pro ochranu imunity proti infekčním organismům. Například zvířata, která nemohou vyjádřit STING, jsou náchylnější k infekci VSV, HSV-1 a Listeria monocytogenes, což naznačuje jeho potenciální korelaci s lidskými infekčními chorobami.[19]

Role v imunitě hostitele

Ačkoli IFN typu I je naprosto zásadní pro odolnost vůči virům, roste literatura o negativní roli viru interferon typu I. v imunitě hostitele zprostředkované STING. Motiv DNA kmenové smyčky bohaté na AT v Plasmodium falciparum a Plasmodium berghei genom a extracelulární DNA z Mycobacterium tuberculosis byly aktivovány interferon typu I. přes STING.[20][21] Perforace fagosomové membrány zprostředkovaná ESX1 sekreční systém umožňuje extracelulární mykobakteriální DNA přístup k hostitelským senzorům cytosolické DNA, čímž indukuje produkci interferon typu I. v makrofágech. Vysoký interferon typu I. podpis vede k M. tuberculosis patogeneze a prodloužená infekce.[21] Zprostředkováno STING-TBK1-IRF interferon typu I. odpověď je ústřední pro patogenezi experimentální mozkové malárie u laboratorních zvířat infikovaných Plasmodium berghei. Laboratorní myši s nedostatkem interferon typu I. reakce jsou rezistentní na experimentální mozkovou malárii.[20]

Signální mechanismy STING

Signalizace STING

STING zprostředkovává interferon typu I. imunitní odpověď fungováním jak přímého senzoru DNA, tak a signální adaptér protein. Po aktivaci stimuluje STING TBK1 aktivita fosforylovat IRF3 nebo STAT6. Fosforylované IRF3 a STAT6 dimerizují a poté vstupují do jádra, aby stimulovaly expresi genů zapojených do imunitní odpovědi hostitele, jako je například IFNB, CCL2, CCL20, atd.[7][22]

Několik zpráv naznačuje, že STING je spojen s aktivací selektivní autofagie.[12] Mycobacterium tuberculosis Bylo prokázáno, že produkuje ligandy cytosolické DNA, které aktivují STING, což vede k ubikvitinace bakterií a následný nábor autofagie příbuzné proteiny, které jsou všechny potřebné pro „selektivní“ autofagické cílení a vrozenou obranu proti M. tuberculosis.[23]

Stručně řečeno, STING koordinuje více imunitních odpovědí na infekci, včetně indukce interferonů a reakce závislé na STAT6 a selektivní autofagické odpovědi.[7]

Jako senzor cytosolické DNA

Cyklické dinukleotidy - signální molekuly druhého posla produkované různými bakteriálními druhy byly detekovány v cytosolu savčích buněk během intracelulární patogenní infekce; to vede k aktivaci TBK1 -IRF3 a navazující výroba interferon typu I..[7][24]Ukázalo se, že STING se váže přímo na cyklický di-GMP a toto uznání vede k výrobě cytokiny, jako interferon typu I., které jsou nezbytné pro úspěšnou eliminaci patogenů.[25]

Jako signalizační adaptér

DDX41, člen rodiny helikáz DEXDc, v myeloidních dendritických buňkách rozpoznává intracelulární DNA a zprostředkovává vrozenou imunitní odpověď prostřednictvím přímé asociace s STING.[26] Další senzory DNA DAI, RNA polymeráza III, IFI16 Bylo také prokázáno, že aktivují STING přímými nebo nepřímými interakcemi.[14]

Cyklická GMP-AMP syntáza (cGAS), který patří do rodiny nukleotidyltransferáz, je schopen rozpoznat obsah cytosolické DNA a vyvolat STING-dependentní interferonovou reakci produkcí sekundárního posla cyklický guanosinmonofosfát – adenosinmonofosfát (cyklický GMP-AMP nebo cGAMP). Po cyklický GMP-AMP vázaný STING je aktivován, zvyšuje se TBK1 aktivita fosforylovat IRF3 a STAT6 pro navazující interferon typu I. Odezva.[27][28]

Bylo navrženo, že intracelulární vápník hraje důležitou roli v reakci dráhy STING.[29]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000288243 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000184584, ENSG00000288243 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024349 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "STING1 stimulátor interferonové odezvy cGAMP interakce 1 [Homo sapiens (člověk)]" ".
  6. ^ Nakhaei P, Hiscott J, Lin R (červen 2010). „ZAVÍRÁNÍ antivirové cesty“. Journal of Molecular Cell Biology. 2 (3): 110–2. doi:10.1093 / jmcb / mjp048. PMID  20022884.
  7. ^ A b C d E F Burdette DL, Vance RE (leden 2013). "STING a vrozená imunitní odpověď na nukleové kyseliny v cytosolu". Přírodní imunologie. 14 (1): 19–26. doi:10.1038 / ni.2491. PMID  23238760. S2CID  7968532.
  8. ^ Shu C, Yi G, Watts T, Kao CC, Li P (červenec 2012). „Struktura STING vázaného na cyklický di-GMP odhaluje mechanismus rozpoznávání cyklických dinukleotidů imunitním systémem“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 19 (7): 722–4. doi:10.1038 / nsmb.2331. PMC  3392545. PMID  22728658.
  9. ^ "EST expresní profil TMEM173". biogps org. biogps.org.
  10. ^ „NCBI TMEM173 expression GEOprofile“. NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov/geoprofiles.
  11. ^ A b Ishikawa H, Barber GN (říjen 2008). „STING je adaptér endoplazmatického retikula, který usnadňuje vrozenou imunitní signalizaci“. Příroda. 455 (7213): 674–8. doi:10.1038 / nature07317. PMC  2804933. PMID  18724357.
  12. ^ A b Saitoh T, Fujita N, Hayashi T, Takahara K, Satoh T, Lee H, Matsunaga K, Kageyama S, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Kawai T, Ishii K, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira S (prosinec 2009 ). „Atg9a řídí dsDNA řízenou dynamickou translokaci STING a vrozenou imunitní odpověď“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (49): 20842–6. doi:10.1073 / pnas.0911267106. PMC  2791563. PMID  19926846.
  13. ^ A b Barber GN (únor 2011). „Vrozené dráhy snímání imunitní DNA: STING, AIMII a regulace produkce interferonu a zánětlivých reakcí“. Aktuální názor na imunologii. 23 (1): 10–20. doi:10.1016 / j.coi.2010.12.015. PMC  3881186. PMID  21239155.
  14. ^ A b Keating SE, Baran M, Bowie AG (prosinec 2011). „Senzory cytosolické DNA regulující indukci interferonu typu I“ (PDF). Trendy v imunologii. 32 (12): 574–81. doi:10.1016 / j.it.2011.08.004. hdl:2262/68041. PMID  21940216.
  15. ^ Ma Z, Damania B (únor 2016). „Cesta obrany cGAS-STING a její potírání viry“. Mobilní hostitel a mikrob. 19 (2): 150–8. doi:10.1016 / j.chom.2016.01.010. PMC  4755325. PMID  26867174.
  16. ^ Xie J, Li Y, Shen X, Got G, Zhu Y, Cui J, Wang L, Shi Z, Zhou P (březen 2018). "Tlumená aktivace interferonu závislá na STING u netopýrů". Mobilní hostitel a mikrob. 23 (3): 297–301.e4. doi:10.1016 / j.chom.2018.01.006. PMC  7104992. PMID  29478775.
  17. ^ A b Jin L, Getahun A, Knowles HM, Mogan J, Akerlund LJ, Packard TA, Perraud AL, Cambier JC (březen 2013). „STING / MPYS zprostředkovává obranu hostitele proti infekci Listeria monocytogenes regulací migrace monocytů Ly6C (hi)“. Journal of Immunology. 190 (6): 2835–43. doi:10,4049 / jimmunol.1201788. PMC  3593745. PMID  23378430.
  18. ^ Woodward JJ, Iavarone AT, Portnoy DA (červen 2010). „c-di-AMP vylučovaný intracelulárně Listeria monocytogenes aktivuje interferonovou reakci hostitele typu I“. Věda. 328 (5986): 1703–5. doi:10.1126 / science.1189801. PMC  3156580. PMID  20508090.
  19. ^ Ishikawa H, Ma Z, Barber GN (říjen 2009). „STING reguluje intracelulární DNA zprostředkovanou vrozenou imunitu závislou na interferonu typu I“. Příroda. 461 (7265): 788–92. doi:10.1038 / nature08476. PMC  4664154. PMID  19776740.
  20. ^ A b Sharma S, DeOliveira RB, Kalantari P, Parroche P, Goutagny N, Jiang Z, Chan J, Bartholomeu DC, Lauw F, Hall JP, Barber GN, Gazzinelli RT, Fitzgerald KA, Golenbock DT (srpen 2011). „Vrozené imunitní rozpoznání motivu kmenové smyčky bohaté na AT v genomu Plasmodium falciparum“. Imunita. 35 (2): 194–207. doi:10.1016 / j.immuni.2011.05.016. PMC  3162998. PMID  21820332.
  21. ^ A b Manzanillo PS, Shiloh MU, Portnoy DA, Cox JS (květen 2012). „Mycobacterium tuberculosis aktivuje DNA závislou cytosolickou sledovací cestu v makrofázích“. Mobilní hostitel a mikrob. 11 (5): 469–80. doi:10.1016 / j.chom.2012.03.007. PMC  3662372. PMID  22607800.
  22. ^ Chen H, Sun H, You F, Sun W, Zhou X, Chen L, Yang J, Wang Y, Tang H, Guan Y, Xia W, Gu J, Ishikawa H, Gutman D, Barber G, Qin Z, Jiang Z (Říjen 2011). „Aktivace STAT6 metodou STING je pro antivirovou vrozenou imunitu zásadní“. Buňka. 147 (2): 436–46. doi:10.1016 / j.cell.2011.09.022. PMID  22000020.
  23. ^ Watson RO, Manzanillo PS, Cox JS (srpen 2012). „Extracelulární M. tuberculosis DNA se zaměřuje na bakterie pro autofagii aktivací hostitelské dráhy pro snímání DNA“. Buňka. 150 (4): 803–15. doi:10.1016 / j.cell.2012.06.040. PMC  3708656. PMID  22901810.
  24. ^ McWhirter SM, Barbalat R, Monroe KM, Fontana MF, Hyodo M, Joncker NT, Ishii KJ, Akira S, Colonna M, Chen ZJ, Fitzgerald KA, Hayakawa Y, Vance RE (srpen 2009). „Reakce hostitele typu I na interferon je vyvolána cytosolickým snímáním bakteriálního druhého posla cyklického di-GMP“. The Journal of Experimental Medicine. 206 (9): 1899–911. doi:10.1084 / jem.20082874. PMC  2737161. PMID  19652017.
  25. ^ Burdette DL, Monroe KM, Sotelo-Troha K, Iwig JS, Eckert B, Hyodo M, Hayakawa Y, Vance RE (říjen 2011). „STING je přímý vrozený imunitní senzor cyklického di-GMP“. Příroda. 478 (7370): 515–8. doi:10.1038 / příroda10429. PMC  3203314. PMID  21947006.
  26. ^ Zhang Z, Yuan B, Bao M, Lu N, Kim T, Liu YJ (říjen 2011). „Helikáza DDX41 snímá intracelulární DNA zprostředkovanou adaptérem STING v dendritických buňkách“. Přírodní imunologie. 12 (10): 959–65. doi:10.1038 / ni.2091. PMC  3671854. PMID  21892174.
  27. ^ Wu J, Sun L, Chen X, Du F, Shi H, Chen C, Chen ZJ (únor 2013). „Cyclic GMP-AMP je endogenní druhý posel vrozené imunitní signalizace cytosolickou DNA“. Věda. 339 (6121): 826–30. doi:10.1126 / science.1229963. PMC  3855410. PMID  23258412.
  28. ^ Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ (únor 2013). „Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway“. Věda. 339 (6121): 786–91. doi:10.1126 / science.1232458. PMC  3863629. PMID  23258413.
  29. ^ Kim S, Koch P, Li L, Peshkin L, Mitchison TJ (4. června 2017). "Důkazy o roli vápníku v signalizaci STING". bioRxiv  10.1101/145854.

Další čtení