MDA5 - MDA5


IFIH1
Protein IFIH1 PDB 2RQB.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyIFIH1, AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, interferon indukovaný helikázou C doménou 1
Externí IDOMIM: 606951 MGI: 1918836 HomoloGene: 32535 Genové karty: IFIH1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for IFIH1
Genomic location for IFIH1
Kapela2q24.2Start162,267,074 bp[1]
Konec162,318,684 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE IFIH1 219209 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

64135

71586

Ensembl

ENSG00000115267

ENSMUSG00000026896

UniProt

Q9BYX4

Q8R5F7

RefSeq (mRNA)

NM_022168

NM_001164477
NM_027835

RefSeq (protein)

NP_071451

NP_001157949
NP_082111

Místo (UCSC)Chr 2: 162,27 - 162,32 MbChr 2: 62,6 - 62,65 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

MDA5 (protein 5 spojený s diferenciací melanomu) je Receptor podobný RIG-I dsRNA helikáza enzym který je kódován IFIH1 gen u lidí.[5] MDA5 je součástí rodiny receptorů podobných RIG-I (RLR), která také zahrnuje RIG-I a LGP2 a funguje jako a receptor pro rozpoznávání vzoru schopen detekovat viry. Obecně se věří, že MDA5 rozpoznává dvouřetězcovou RNA (dsRNA) o délce delší než 2 000 nts,[6] ukázalo se však, že zatímco MDA5 dokáže detekovat a vázat se na cytoplazmatickou dsRNA, je také aktivován komplexem RNA s vysokou molekulovou hmotností složenou ze ssRNA a dsRNA.[7] U mnoha virů jsou účinné antivirové reakce zprostředkované MDA5 závislé na funkčně aktivních LGP2.[8] Signální kaskády v MDA5 jsou iniciovány přes doménu CARD.[9] Některá pozorování prováděná v rakovinných buňkách ukazují, že MDA5 také interaguje s buněčnou RNA a je schopen vyvolat autozánětlivou reakci.[10]

Funkce

Jako receptor pro rozpoznávání vzorů

MDA5 je schopen detekovat dlouhou dsRNA, genomovou RNA z dsRNA viry stejně jako replikativní meziprodukty obou pozitivní a negativní snímat RNA viry.[11] Ukázalo se také, že MDA5 interaguje s řadou chemické modifikace RNA. Například eukaryotická poselská RNA je často methylována v poloze 2’-O prvního a druhého nukleotidu za 5 'čepice.[12] Tyto struktury se nazývají cap1 a cap2.[13] MDA5 je schopen detekovat nepřítomnost 2'-O-methylace, vázat se na tento typ RNA a zahájit imunitní odpověď.[14]

Mechanismus

Aktivovaný MDA5 interaguje s mitochondriálními antivirovými signálními proteiny (MAVS ) prostřednictvím svých domén aktivace a náboru kaspáz (CARD) na N-konci.[15] MAVS pak funguje jako multiproteinový komplex pro nábor inhibitoru nukleové faktorové kappa-B kinázové podjednotky epsilon (IKKε) spolu s serin / threonin-proteinovou kinázou 1 (TBK1).[16] To způsobuje fosforylaci a transport interferonových regulačních faktorů 3 a 7 (IRF3 a IRF7) do jádra buňky. Jakmile tam jsou, regulační faktory indukují transkripci interferon typu I. geny IFN-β a IFN-a.[17]

Struktura

MDA5 je klasifikován jako ATP závislá RNA helikáza DExD / H box. Skládá se ze 2 domén CARD umístěných na N-konec, pantová oblast a doména helikázy, která je tvořena doménami Hel1 a Hel2 podobnými RecA.[18] Další oblast závěsu spojuje C-koncová doména (CTD), který je zodpovědný za rozpoznávání a vazbu RNA.[19] Kromě pozitivně nabité drážky rozpoznávající RNA obsahuje CTD také doménu vázající zinek.[20]

DEAD box proteiny, charakterizované konzervovaným motivem Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), jsou domnělé RNA helikázy. Jsou zapojeny do řady buněčných procesů zahrnujících změnu sekundární struktury RNA, jako je iniciace translace, nukleární a mitochondriální sestřih a ribozom a spliceosome shromáždění. Na základě jejich distribučních vzorců se někteří členové této rodiny považují za členy embryogeneze, spermatogeneze a buněčného růstu a dělení. Tento gen kóduje DEAD box protein, který je upregulován v reakci na léčbu beta-interferonem (IFN-p) a sloučeninou aktivující proteinkinázu C, mezereinem (MEZ). Ireverzibilní přeprogramování melanomů lze dosáhnout léčbou oběma těmito látkami; léčba kterýmkoli z činidel samotných dosahuje pouze reverzibilní diferenciace.[5]

Klinický význam

Mutace v IFIH1 / MDA5 jsou spojeny s Singleton-Mertenův syndrom[21] a do Aicardi – Goutièresův syndrom.

Nějaký IFIH1 SNP jsou spojeny se zvýšeným rizikem cukrovka 1. typu.[22]

Protilátky proti MDA5 jsou spojeny s amyopatická dermatomyozitida s rychle progresivní intersticiální plicní onemocnění.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000115267 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026896 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrezův gen: interferon IFIH1 indukovaný C doménou helikázy 1“.
  6. ^ Kato H, Takeuchi O, Mikamo-Satoh E, Hirai R, Kawai T, Matsushita K a kol. (Červenec 2008). „Na délce závislé rozpoznávání dvouvláknových ribonukleových kyselin genem I indukovaným kyselinou retinovou a genem spojeným s diferenciací melanomu 5“. The Journal of Experimental Medicine. 205 (7): 1601–10. doi:10.1084 / jem.20080091. PMC  2442638. PMID  18591409.
  7. ^ Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Rehwinkel J, Kato H, Takeuchi O a kol. (Říjen 2009). „Aktivace MDA5 vyžaduje struktury RNA vyššího řádu generované během virové infekce“. Journal of Virology. 83 (20): 10761–9. doi:10.1128 / JVI.00770-09. PMC  2753146. PMID  19656871.
  8. ^ Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K a kol. (Leden 2010). „LGP2 je pozitivní regulátor antivirových reakcí zprostředkovaných RIG-I a MDA5“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (4): 1512–7. Bibcode:2010PNAS..107.1512S. doi:10.1073 / pnas.0912986107. PMC  2824407. PMID  20080593.
  9. ^ Takeuchi O, Akira S (únor 2008). "MDA5 / RIG-I a rozpoznávání virů". Aktuální názor na imunologii. 20 (1): 17–22. doi:10.1016 / j.coi.2008.01.002. PMID  18272355.
  10. ^ Dias Junior AG, Sampaio NG, Rehwinkel J (leden 2019). „Vyrovnávací zákon: MDA5 v antivirové imunitě a autoinflamaci“. Trendy v mikrobiologii. 27 (1): 75–85. doi:10.1016 / j.tim.2018.08.007. PMC  6319154. PMID  30201512.
  11. ^ Wu B, Peisley A, Richards C, Yao H, Zeng X, Lin C a kol. (Leden 2013). "Strukturální základna pro rozpoznávání dsRNA, tvorbu vláken a aktivaci antivirového signálu pomocí MDA5". Buňka. 152 (1–2): 276–89. doi:10.1016 / j.cell.2012.11.048. PMID  23273991.
  12. ^ Werner M, Purta E, Kaminska KH, Cymerman IA, Campbell DA, Mittra B a kol. (Červen 2011). „Methylace 2'-O-ribózy cap2 u člověka: funkce a evoluce v horizontálně mobilní rodině“. Výzkum nukleových kyselin. 39 (11): 4756–68. doi:10.1093 / nar / gkr038. PMC  3113572. PMID  21310715.
  13. ^ Byszewska M, Śmietański M, Purta E, Bujnicki JM (02.12.2014). „RNA methyltransferázy účastnící se biosyntézy 5 'cap“. RNA Biology. 11 (12): 1597–607. doi:10.1080/15476286.2015.1004955. PMC  4615557. PMID  25626080.
  14. ^ Züst R, Cervantes-Barragan L, Habjan M, Maier R, Neuman BW, Ziebuhr J a kol. (Únor 2011). „Ribose 2'-O-methylace poskytuje molekulární podpis pro rozlišení vlastní a jiné než vlastní mRNA závislé na RNA senzoru Mda5“. Přírodní imunologie. 12 (2): 137–43. doi:10.1038 / ni.1979. PMC  3182538. PMID  21217758.
  15. ^ Reikine S, Nguyen JB, Modis Y (2014). "Mechanismy rozpoznávání a signalizace RIG-I a MDA5". Hranice v imunologii. 5: 342. doi:10.3389 / fimmu.2014.00342. PMC  4107945. PMID  25101084.
  16. ^ Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J a kol. (Listopad 2017). „MAVS aktivuje TBK1 a IKKε prostřednictvím TRAF závislým a nezávislým způsobem na NEMO“. PLOS patogeny. 13 (11): e1006720. doi:10.1371 / journal.ppat.1006720. PMC  5699845. PMID  29125880.
  17. ^ Brisse M, Ly H (2019). „Srovnávací struktura a funkční analýza receptorů RIG-I-like: RIG-I a MDA5“. Hranice v imunologii. 10: 1586. doi:10.3389 / fimmu.2019.01586. PMC  6652118. PMID  31379819.
  18. ^ Rawling DC, Pyle AM ​​(duben 2014). „Díly, montáž a provoz rodiny motorů RIG-I“. Aktuální názor na strukturní biologii. 25: 25–33. doi:10.1016 / j.sbi.2013.11.011. PMC  4070197. PMID  24878341.
  19. ^ Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, Shinobu N, Imaizumi T, Miyagishi M a kol. (Červenec 2004). „RNA helikáza RIG-I má zásadní funkci při dvouvláknových vrozených antivirových reakcích indukovaných RNA“. Přírodní imunologie. 5 (7): 730–7. doi:10.1038 / ni1087. PMID  15208624. S2CID  34876422.
  20. ^ Cui S, Eisenächer K, Kirchhofer A, Brzózka K, Lammens A, Lammens K a kol. (Únor 2008). „C-koncová regulační doména je RNA 5'-trifosfátový senzor RIG-I“. Molekulární buňka. 29 (2): 169–79. doi:10.1016 / j.molcel.2007.10.032. PMID  18243112.
  21. ^ Rutsch F, MacDougall M, Lu C, Buers I, Mamaeva O, Nitschke Y a kol. (Únor 2015). „Specifická mutace IFIH1 s funkcí zesílení způsobuje Singleton-Mertenův syndrom“. American Journal of Human Genetics. 96 (2): 275–82. doi:10.1016 / j.ajhg.2014.12.014. PMC  4320263. PMID  25620204.
  22. ^ Oram RA, Patel K, Hill A, Shields B, McDonald TJ, Jones A a kol. (Březen 2016). „Skóre genetického rizika diabetu 1. typu může u mladých dospělých pomoci při diskriminaci diabetu 1. a 2. typu“. Péče o cukrovku. 39 (3): 337–44. doi:10.2337 / dc15-1111. PMC  5642867. PMID  26577414.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q9BYX4 (Interferonem indukovaný protein 1 obsahující doménu C helikázy) na PDBe-KB.