RIG-I - RIG-I
RIG-I (gen indukovatelný kyselinou retinovou I) je cytosolický receptor pro rozpoznávání vzoru (PRR) odpovědný za interferon typu 1 (IFN1) odpověď.[4] RIG-I je základní molekula v vrozený imunitní systém pro rozpoznávání buněk infikovaných virem. Tyto viry mohou zahrnovat virus západního Nilu, Virus japonské encefalitidy, chřipka A, Virus Sendai, flavivirus, a koronaviry.[4][5] RIG-I je strukturálně považován za spirálovitě závislý na ATP DExD / H box RNA helikáza, který rozpoznává krátké virové dvouřetězcová RNA (dsRNA) v cytosolu během virové infekce nebo jiných nepravidelných RNA (tj. nekódujících RNA).[4][6][7] Jakmile je aktivován dsRNA, N-konec aktivační a náborové domény kaspázy (CARD) migrují a váží se s CARD připojenými k mitochondriálnímu antivirovému signálnímu proteinu (MAVS ) k aktivaci signální dráhy pro IFN1.[4][6] IFN1 mají tři hlavní funkce: omezit šíření viru do okolních buněk, podporovat vrozenou imunitní odpověď, včetně zánětlivých reakcí, a pomáhat aktivovat adaptivní imunitní systém.[8] Další studie ukázaly, že v různých mikroprostředí, například v rakovinných buňkách, má RIG-I více funkcí než rozpoznávání virů.[7] RIG-I ortology se vyskytují u savců, hus, kachen, některých ryb a některých plazů.[6] RIG-I je ve většině buněk, včetně různých buněk vrozeného imunitního systému, a je obvykle v neaktivním stavu.[4][6] Vyřazené myši které byly navrženy tak, aby měly odstraněný nebo nefunkční gen RIG-I, nejsou zdravé a obvykle hynou embryonálně. Pokud přežijí, myši mají vážnou vývojovou dysfunkci.[6]
Struktura
RIG-I je kódován DDX58 gen u lidí.[6][9] RIG-I je spirálovitě závislý na ATP DExD / H box RNA helikáza s doménou represoru (RD) na serveru C-konec který se váže na cílovou RNA.[4][6] Zahrnuto na N-konec jsou dva aktivační a náborové domény kaspázy (CARD), které jsou důležité pro interakce s mitochondriálním antivirovým signálním proteinem (MAVS).[4][6] RIG-I je členem RIG-mám rád receptory (RLR), který také zahrnuje Protein spojený s diferenciací melanomu 5 (MDA5) a Laboratoř fyziologie genetiky 2 (LGP2 ).[4][6] RIG-I a MDA5 se podílejí na aktivaci MAVS a spuštění antivirové reakce.[10]
Funkce
Jako přijímač rozpoznávání vzorů
Receptory rozpoznávání vzorů
Receptory rozpoznávání vzorů (PRR) jsou součástí vrozeného imunitního systému používaného k rozpoznávání útočníků.[11] U virové infekce, a virus vstoupí do buňky a převezme její mechanismus k vlastní replikaci. Jakmile se virus začne replikovat, infikovaná buňka již není pro svého hostitele užitečná a potenciálně škodlivá a je nutné o tom informovat imunitní systém hostitele. RIG-I funguje jako receptor pro rozpoznávání vzorů a PRR jsou molekuly, které zahajují proces oznámení. PRR rozpoznávají konkrétní Molekulární vzory spojené s patogenem (PAMP).[11] Jakmile je PAMP rozpoznán, může pak vést k signální kaskádě produkující zánětlivou reakci nebo interferonovou reakci. PRR jsou lokalizovány v mnoha různých typech buněk, ale zejména jsou aktivní v vrozený imunitní systém buňky. Kromě toho jsou umístěny v mnoha různých částech těchto buněk, jako je buněčná membrána, endosomální membrána a v cytosolu, aby poskytovaly největší ochranu před mnoha typy útočníků (tj. Extracelulárními a intracelulárními mikroby).[4]
PIG-I PAMP
RIG-I se nachází v cytoplazmě, kde jeho funkcí je rozpoznávat jeho PAMP, které jsou ideálně krátké (<300 párů bází) dsRNA s 5 'trifosfátem (5' ppp).[4][6] Bylo však poznamenáno, že i když to není ideální a odezva je slabá, RIG-I dokáže rozpoznat 5 'difosfát (5′pp). Tato schopnost je důležitá, protože mnoho virů se vyvinulo, aby se vyhnulo RIG-I, takže má duální ligand otevírá další dveře k rozpoznání.[4][6] Příkladem virů vyvíjejících se k obcházení RIG-I je v případě určitých retrovirů, jako je HIV-1, kódujících proteázu, která směruje RIG-I na lysozom k degradaci, a tím se vyhýbá signalizaci zprostředkované RIG-I.[5] DsRNA může pocházet z jednovláknových RNA (ssRNA) virů nebo z dsRNA virů. Viry ssRNA nejsou typicky rozpoznávány jako ssRNA, ale prostřednictvím produktů přerušované replikace ve formě dsRNA.[4][6] RIG-I je také schopen detekovat ne-vlastní 5'-trifosforylovanou dsRNA transkribovanou z dsDNA bohaté na AT DNA-dependentní RNA polymeráza III (Pol III).[12] Je však důležité si uvědomit, že ligandy RIG-I jsou stále zkoumány a jsou kontroverzní. Pozoruhodné je také to, že RIG-I může pracovat společně s MDA5 proti virům, takže RIG-I sám nemusí dostatečně významně reagovat.[4] [6] U mnoha virů navíc účinné antivirové reakce zprostředkované RIG-I závisí na funkčně aktivním LGP2.[12] Buňky neustále syntetizují více typů RNA, takže je důležité, aby se RIG-I na tyto RNA nevázal. Nativní RNA zevnitř buňky obsahuje N1 2'O-Methyl vlastní RNA marker, který odrazuje RIG-I od vazby.[6][7]
Cesta interferonu typu 1
RIG-I je signální molekula a je obvykle v kondenzovaném klidovém stavu, dokud není aktivována. Jakmile je RIG-1 navázán na svůj PAMP, pomáhají molekuly jako PACT a zinková antivirová proteinová krátká izoforma (ZAP) udržovat RIG-I v aktivovaném stavu, který pak udržuje aktivační a náborové domény kaspázy (KARTY) připravené k vazbě.[4] Molekula bude migrovat na mitochondriální antivirový signální protein (MAVS ) Doména CARD a svázat.[4][6] Interakce RIG-I CARD mají svůj vlastní regulační systém. Ačkoli RIG-I exprimuje CARD po celou dobu, musí být aktivován ligandem, než umožní oběma CARD interagovat s MAVS CARD.[6] Tato interakce zahájí cestu k tvorbě prozánětlivé cytokiny a interferon typu 1 (IFN1;IFNα a IFNβ), které vytvářejí antivirové prostředí.[4][6] Jakmile IFN1 opustí buňku, mohou se vázat na receptory IFN1 na buněčném povrchu, ze kterého pocházejí, nebo na jiné blízké buňky.[6] To zvýší regulaci produkce dalších IFN1 a posílí antivirové prostředí.[4][6] IFN1 také aktivuje JAK-STAT cesta vedoucí k produkci genů stimulovaných IFN (ISG).[8]
V rakovinných buňkách
RIG-I obvykle rozpoznává cizí RNA. Někdy však dokáže rozpoznat „vlastní“ RNA. Ukázalo se, že RIG-I umožňuje rakovina prsu buňky (BrCa), aby odolávaly ošetření a rostly kvůli reakci IFN na nekódující RNA. Naproti tomu RIG-I u jiných typů rakoviny, například akutní myeloidní leukémie a hepatocelulární karcinom, může působit jako tumor supresor.[7] Pokud však buňky způsobující rakovinu infikují buňku, může RIG-I vést k buněčné smrti. K buněčné smrti může dojít prostřednictvím apoptóza přes kaspáza-3 cestou nebo prostřednictvím IFN-závislých T buněk a přirozené zabijácké buňky.[13]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000107201 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q Kell AM, Gale M (květen 2015). „RIG-I v rozpoznávání RNA virů“. Virologie. 479-480: 110–21. doi:10.1016 / j.virol.2015.02.017. PMC 4424084. PMID 25749629.
- ^ A b Solis M, Nakhaei P, Jalalirad M, Lacoste J, Douville R, Arguello M a kol. (Únor 2011). „Antivirová signalizace zprostředkovaná RIG-I je inhibována u infekce HIV-1 sekvestrací RIG-I zprostředkovanou proteázou.“. Journal of Virology. 85 (3): 1224–36. doi:10.1128 / JVI.01635-10. PMC 3020501. PMID 21084468.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s Brisse M, Ly H (2019). „Srovnávací struktura a funkční analýza receptorů podobných RIG-I: RIG-I a MDA5“. Hranice v imunologii. 10: 1586. doi:10.3389 / fimmu.2019.01586. PMC 6652118. PMID 31379819.
- ^ A b C d Xu XX, Wan H, Nie L, Shao T, Xiang LX, Shao JZ (březen 2018). „RIG-I: multifunkční protein nad rámec receptoru pro rozpoznávání vzorů“. Protein & Cell. 9 (3): 246–253. doi:10.1007 / s13238-017-0431-5. PMC 5829270. PMID 28593618.
- ^ A b Ivashkiv LB, Donlin LT (leden 2014). „Regulace odpovědí interferonu typu I“. Recenze přírody. Imunologie. 14 (1): 36–49. doi:10.1038 / nri3581. PMC 4084561. PMID 24362405.
- ^ "DDX58 DExD / H-box helikáza 58 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2020-02-29.
- ^ Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ (srpen 2011). „MAVS vytváří funkční prionové agregáty k aktivaci a šíření antivirové vrozené imunitní odpovědi“. Buňka. 146 (3): 448–61. doi:10.1016 / j.cell.2011.06.041. PMC 3179916. PMID 21782231.
- ^ A b Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR (2018). "Receptory rozpoznávání vzorů a molekulární aparát smrti hostitelských buněk". Hranice v imunologii. 9: 2379. doi:10.3389 / fimmu.2018.02379. PMC 6232773. PMID 30459758.
- ^ A b Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K a kol. (Leden 2010). „LGP2 je pozitivní regulátor antivirových reakcí zprostředkovaných RIG-I a MDA5“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (4): 1512–7. Bibcode:2010PNAS..107.1512S. doi:10.1073 / pnas.0912986107. PMC 2824407. PMID 20080593.
- ^ Żeromski J, Kaczmarek M, Boruczkowski M, Kierepa A, Kowala-Piaskowska A, Mozer-Lisewska I (červen 2019). „Význam a role receptorů pro rozpoznávání vzorů při malignitě“. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 67 (3): 133–141. doi:10.1007 / s00005-019-00540-x. PMC 6509067. PMID 30976817.
Další čtení
- Bowie AG, Fitzgerald KA (duben 2007). „RIG-I: triování pro rozlišení mezi vlastní a ne-vlastní RNA“. Trendy v imunologii. 28 (4): 147–50. doi:10.1016 / j.it.2007.02.002. PMID 17307033.
- Imaizumi T, Aratani S, Nakajima T, Carlson M, Matsumiya T, Tanji K a kol. (Březen 2002). „Gen I indukovaný kyselinou retinovou je indukován v endoteliálních buňkách pomocí LPS a reguluje expresi COX-2“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 292 (1): 274–9. doi:10.1006 / bbrc.2002.6650. PMID 11890704.
- Cui XF, Imaizumi T, Yoshida H, Borden EC, Satoh K (červen 2004). „Gen I indukovaný kyselinou retinovou je indukován interferonem-gama a reguluje expresi genu 15 stimulovaného interferonem-gama v buňkách MCF-7.“ Biochemistry and Cell Biology = Biochimie et Biologie Cellulaire. 82 (3): 401–5. doi:10.1139 / o04-041. PMID 15181474.
- Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, Shinobu N, Imaizumi T, Miyagishi M a kol. (Červenec 2004). „RNA helikáza RIG-I má zásadní funkci při dvouvláknových vrozených antivirových reakcích indukovaných RNA“. Přírodní imunologie. 5 (7): 730–7. doi:10.1038 / ni1087. PMID 15208624. S2CID 34876422.
- Imaizumi T, Yagihashi N, Hatakeyama M, Yamashita K, Ishikawa A, Taima K a kol. (Červenec 2004). „Exprese genu I indukovaného kyselinou retinovou v buňkách hladkého svalstva cév stimulovaných interferonem-gama“. Humanitní vědy. 75 (10): 1171–80. doi:10.1016 / j.lfs.2004.01.030. PMID 15219805.
- Imaizumi T, Yagihashi N, Hatakeyama M, Yamashita K, Ishikawa A, Taima K a kol. (Srpen 2004). „Upregulace genu I indukovaného kyselinou retinovou v buňkách karcinomu močového měchýře T24 stimulovaných interferonem-gama“. Tohoku Journal of Experimental Medicine. 203 (4): 313–8. doi:10.1620 / tjem.203.313. PMID 15297736.
- Imaizumi T, Hatakeyama M, Yamashita K, Yoshida H, Ishikawa A, Taima K a kol. (2004). „Interferon-gama indukuje gen-I indukovatelný kyselinou retinovou v endoteliálních buňkách“. Endotel. 11 (3–4): 169–73. doi:10.1080/10623320490512156. PMID 15370293.
- Sakaki H, Imaizumi T, Matsumiya T, Kusumi A, Nakagawa H, Kubota K a kol. (Únor 2005). „Gen-I indukovatelný kyselinou retinovou je indukován interleukinem-1beta v kultivovaných lidských gingiválních fibroblastech“. Orální mikrobiologie a imunologie. 20 (1): 47–50. doi:10.1111 / j.1399-302X.2005.00181.x. PMID 15612946.
- Sumpter R, Loo YM, Foy E, Li K, Yoneyama M, Fujita T a kol. (Březen 2005). „Regulace intracelulární antivirové obrany a permisivity k replikaci RNA viru hepatitidy C prostřednictvím buněčné RNA helikázy, RIG-I“. Journal of Virology. 79 (5): 2689–99. doi:10.1128 / JVI.79.5.2689-2699.2005. PMC 548482. PMID 15708988.
- Li K, Chen Z, Kato N, Gale M, Lemon SM (duben 2005). „Výrazné poly (I-C) a viry aktivované signální dráhy vedoucí k produkci interferonu-beta v hepatocytech“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (17): 16739–47. doi:10,1074 / jbc.M414139200. PMID 15737993.
- Breiman A, Grandvaux N, Lin R, Ottone C, Akira S, Yoneyama M a kol. (Duben 2005). „Inhibice signalizace závislé na RIG-I do dráhy interferonu během exprese viru hepatitidy C a obnovení signalizace pomocí IKKepsilon“. Journal of Virology. 79 (7): 3969–78. doi:10.1128 / JVI.79.7.3969-3978.2005. PMC 1061556. PMID 15767399.
- Zhao C, Denison C, Huibregtse JM, Gygi S, Krug RM (červenec 2005). „Konjugace lidského ISG15 se zaměřuje na proteiny indukované IFN a konstitutivně exprimované proteiny fungující v různých buněčných drahách“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (29): 10200–5. Bibcode:2005PNAS..10210200Z. doi:10.1073 / pnas.0504754102. PMC 1177427. PMID 16009940.
- Yoneyama M, Kikuchi M, Matsumoto K, Imaizumi T, Miyagishi M, Taira K a kol. (Září 2005). „Sdílené a jedinečné funkce helixů DExD / H-box RIG-I, MDA5 a LGP2 v přirozené antivirové imunitě“. Journal of Immunology. 175 (5): 2851–8. doi:10,4049 / jimmunol.175.5.2851. PMID 16116171.
- Seth RB, Sun L, Ea CK, Chen ZJ (září 2005). „Identifikace a charakterizace MAVS, mitochondriálního antivirového signálního proteinu, který aktivuje NF-kappaB a IRF 3“. Buňka. 122 (5): 669–82. doi:10.1016 / j.cell.2005.08.012. PMID 16125763. S2CID 11104354.
- Kawai T, Takahashi K, Sato S, Coban C, Kumar H, Kato H a kol. (Říjen 2005). „IPS-1, adaptér spouštějící indukci interferonu typu I zprostředkovanou RIG-I a Mda5“. Přírodní imunologie. 6 (10): 981–8. doi:10.1038 / ni1243. PMID 16127453. S2CID 31479259.
- Xu LG, Wang YY, Han KJ, Li LY, Zhai Z, Shu HB (září 2005). „VISA je adaptační protein vyžadovaný pro signalizaci IFN-beta spouštěnou virem“. Molekulární buňka. 19 (6): 727–40. doi:10.1016 / j.molcel.2005.08.014. PMID 16153868.
- Meylan E, Curran J, Hofmann K, Moradpour D, Binder M, Bartenschlager R, Tschopp J (říjen 2005). „Cardif je adaptorový protein v antivirové dráze RIG-I a je zaměřen na virus hepatitidy C“. Příroda. 437 (7062): 1167–72. Bibcode:2005 Natur.437.1167M. doi:10.1038 / nature04193. PMID 16177806. S2CID 4391603.