Inhibitor Rho kinázy - Rho kinase inhibitor
Inhibitory Rho kinázy (inhibitor rho-asociované proteinové kinázy nebo ROCK inhibitor) je řada sloučenin, které cílí rho kináza (SKÁLA). Klinické studie zjistily, že inhibice dráhy ROCK přispívá ke kardiovaskulárním výhodám statin terapie. Kromě toho mohou mít inhibitory ROCK klinické aplikace proerektilní dysfunkce, antihypertenze a inhibice nádorových metastáz.[1] V poslední době byly studovány pro léčbu glaukomu[2] a jako terapeutický cíl pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění, včetně ischemické cévní mozkové příhody.[3] Zatímco bylo prokázáno, že léčba statiny snižuje riziko závažných kardiovaskulárních příhod, včetně ischemické cévní mozkové příhody,[4] souhra mezi cestou ROCK a terapií statiny k léčbě a prevenci mozkových příhod u starších dospělých ještě nebyla prokázána.[3]
Příklady
Chemická struktura fasudilu
- Nová malá molekula DJ4 je selektivní multi-specifický ATP kompetitivní inhibitor aktivity ROCK1 (IC50 5 nM), ROCK2 (IC50 50 nM), MRCKα (IC50 10 nM) a MRCKβ (IC50 100 nM) kinázy bez ovlivnění aktivity PAK1 a DMPK při koncentracích 5 μM v in vitro testy bezbuněčné kinázové aktivity[5]. DJ4 snižuje stresové vlákno tvorba a inhibuje migraci a invazi buněk melanomu (A375), prsu (MD-MB-231) a nemalobuněčného karcinomu plic (A549) nezávisle na indukci buněčné smrti.
- Fasudil, jeho hydrochloridová sůl je lék, který v současné době není schválen USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). V Japonsku a Číně se používá ke zlepšení a prevenci mozkový vazospazmus a mozková ischemická příznaky způsobené po něm subarachnoidální krvácení chirurgická operace.
- Ripasudil, používaný v Japonsku k léčbě glaukom a oční hypertenze.
- Netarsudil, schválený ve Spojených státech pro glaukom a oční hypertenzi.[6]
- RKI-1447, silný inhibitor malé molekuly ROCK1 a ROCK2.[7] Studie ukazují, že RKI-1447 může mít antiinvazivní a protinádorové aktivity.
- Y-27632, první inhibitor ROCK s malou molekulou. Selektivně inhibuje ROCK1 s Ki 140 nM.[8]
- GSK429286A, C.21H16F4N4Ó2[9]
- Y-30141
Reference
- ^ Liao JK, Seto M, Noma K (červenec 2007). „Inhibitory Rho kinázy (ROCK)“. J. Cardiovasc. Pharmacol. 50 (1): 17–24. doi:10.1097 / FJC.0b013e318070d1bd. PMC 2692906. PMID 17666911.
- ^ Wang SK, Chang RT (2014). „Objevující se možnost léčby glaukomu: inhibitory Rho kinázy“. Clin Ophthalmol. 8: 883–90. doi:10,2147 / OPTH.S41000. PMC 4025933. PMID 24872673.
- ^ A b Sladojevič, Nikola; Yu, Brian; Liao, James K. (02.12.2017). „ROCK jako terapeutický cíl pro ischemickou cévní mozkovou příhodu“. Odborná recenze Neurotherapeutics. 17 (12): 1167–1177. doi:10.1080/14737175.2017.1395700. ISSN 1473-7175. PMC 6221831. PMID 29057688.
- ^ O’Brien, Emily C .; Greiner, Melissa A .; Xian, Ying; Fonarow, Gregg C .; Olson, DaiWai M.; Schwamm, Lee H .; Bhatt, Deepak L .; Smith, Eric E .; Maisch, Lesley (2015-10-13). „Klinická účinnost léčby statiny po ischemické cévní mozkové příhodě: Primární výsledky ze statinové terapeutické oblasti výzkumu zaměřeného na pacienta do výsledků studie pacientů preferujících cévní mozkovou příhodu a studie účinnosti (PROSPER)“. Oběh. 132 (15): 1404–1413. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.016183. ISSN 0009-7322. PMID 26246175. S2CID 11252336.
- ^ Kale, Vijay Pralhad; Hengst, Jeremy A .; Desai, Dhimant H .; Dick, Taryn E .; Choe, Katherine N .; Colledge, Ashley L .; Takahashi, Yoshinori; Sung, Shen-Shu; Amin, Shantu G .; Yun, Jong K. (2014-11-28). „Nový selektivní multikinázový inhibitor ROCK a MRCK účinně blokuje migraci a invazi rakovinných buněk“. Dopisy o rakovině. 354 (2): 299–310. doi:10.1016 / j.canlet.2014.08.032. ISSN 0304-3835. PMC 4182185. PMID 25172415.
- ^ (PDF) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208254lbl.pdf. Chybějící nebo prázdný
| název =(Pomoc) - ^ Patel RA, Forinash KD, Pireddu R, Sun Y, Sun N, Martin MP, Schönbrunn E, Lawrence NJ, Sebti SM (říjen 2012). „RKI-1447 je silný inhibitor ROCK asociovaných ROCK kináz s antiinvazivními a protinádorovými účinky u rakoviny prsu“. Cancer Res. 72 (19): 5025–34. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0954. PMC 3463757. PMID 22846914.
- ^ "informace o různých druzích inhibitoru ROCK". selleckchemicals.
- ^ GSK429286A @ pubchem