HEXA - HEXA - Wikipedia

HEXA
Dostupné struktury
PDB	Hledání ortologu: PDBe RCSB
Seznam id kódů PDB
	2GJX, 2GK1
Identifikátory
Aliasy	HEXA, TSD, hexosaminidázová podjednotka alfa
Externí ID	OMIM: 606869 MGI: 96073 HomoloGene: 20146 Genové karty: HEXA
Umístění genu (člověk)
Chr.	Chromozom 15 (lidský)
Konec	72,376,476 bp
Umístění genu (myš)
Chr.	Chromozom 9 (myš)
Konec	59,565,109 bp
Genová ontologie
Molekulární funkce	• aktivita acetylglukosaminyltransferázy; • aktivita heterodimerizace proteinu; • aktivita hydrolázy, hydrolýza O-glykosylových sloučenin; • aktivita hydrolázy; • aktivita hydrolázy, působící na glykosylové vazby; • aktivita beta-N-acetylhexosaminidázy; • Aktivita N-acetyl-beta-D-galaktosaminidázy; • GO: 0001948 vazba na proteiny;
Buněčná složka	• extracelulární exosom; • membrána; • lysozom; • lysozomální lumen; • azurofilní granule;
Biologický proces	• hyaluronan katabolický proces; • proces biosyntézy glykosaminoglykanu; • metabolismus; • glykosfingolipidový metabolický proces; • katabolický proces chondroitin sulfátu; • keratansulfátový katabolický proces; • metabolický proces sacharidů;
	Zdroje:Amigo / QuickGO
Ortology
	3073
	15211
	ENSG00000213614
	ENSMUSG00000025232
	P06865
	P29416
	NM_000520; NM_001318825
	NM_010421
	NP_000511; NP_001305754
	NP_034551
	Wikidata
Zobrazit / upravit člověka	Zobrazit / upravit myš

Gen HEXA se nachází na dlouhém (q) rameni chromozom 15 v poloze 24.1.

Hexosaminidáza A (alfa polypeptid), také známý jako HEXA, je enzym že u lidí je kódován HEXA gen, který se nachází na 15. chromozom.^[5]^[6]

Hexosaminidáza A a kofaktor G_M2 aktivátorový protein katalyzovat degradaci G_M2 gangliosidy a další molekuly obsahující koncové N-acetylhexosaminy.^[7] Hexosaminidáza A je heterodimer složený z alfa podjednotky (tento protein) a a beta podjednotka. Alfa podjednotkový polypeptid je kódován HEXA gen, zatímco beta podjednotka je kódována HEXB gen. Genové mutace v genu kódujícím beta podjednotku (HEXB) často vedou k Sandhoffova choroba; zatímco, mutace v genu kódujícím alfa podjednotku (HEXA, tento gen) snižují hydrolýza G._M2 gangliosidy, což je hlavní příčina Tay – Sachsova choroba.^[8]

Funkce

I když alfa a beta podjednotky hexosaminidázy A mohou oba štěpit zbytky GalNAc, pouze alfa podjednotka je schopna hydrolyzovat G_M2 gangliosidy. Alfa podjednotka obsahuje klíčový zbytek, Arg -424, což je nezbytné pro vazbu N-acetyl-neuramanického zbytku G_M2 gangliosidy. Alfa podjednotka může hydrolyzovat G_M2 gangliosidy, protože obsahuje strukturu smyčky skládající se z aminokyselin: Gly -280, Ser -281, Glu -282 a Pro -283. Smyčka chybí v beta podjednotce, ale slouží jako ideální struktura pro vazbu G_M2 aktivátorový protein (G_M2AP) v alfa podjednotce. Kombinace Arg-424 a aminokyselin, které způsobují tvorbu smyčky, umožňuje alfa podjednotce hydrolyzovat G_M2 gangliosidy do G_M3 gangliosidy odstraněním zbytku N-acetylgalaktosaminu (GalNAc) z G_M2 gangliosidy.^[9]

Genové mutace vedoucí k Tay – Sachsově chorobě

Existuje mnoho mutací, které vedou k deficitu hexosaminidázy A, včetně delecí genů, nesmyslných mutací a mutací missense. K Tay – Sachsově chorobě dochází, když hexosaminidáza A ztratí svoji schopnost fungovat. Lidé s Tay – Sachsovou chorobou nejsou schopni odstranit zbytky GalNAc z G_M2 gangliosid, a ve výsledku uskladní 100 až 1 000krát více G._M2 gangliosidy v mozku než normální člověk. Více než 100 různých mutací bylo objeveno pouze v infantilních případech Tay-Sachsovy choroby.^[10]

Nejběžnější mutace, která se vyskytuje u více než 80 procent pacientů s Tay-Sachsem, je výsledkem přidání čtyř bázových párů (TATC) do exonu 11 genu Hex A. Toto vložení vede k brzkému zastavení kodon, což způsobuje nedostatek hexanu A.^[11]

Děti narozené s Tay-Sachsem obvykle umírají ve věku od dvou do šesti let na aspiraci a zápal plic. Tay – Sachs způsobuje mozkovou degeneraci a slepotu. Pacienti také pociťují ochablé končetiny a záchvaty. Na Tay – Sachsovu chorobu neexistuje lék.^[10]

Genové terapie pro Tay-Sachs

Gen HEXA je gen kódující protein, který kóduje lysozomální enzym beta-hexosaminidázu. Tento enzym v kombinaci s aktivátorovým proteinem GM2 je zodpovědný za rozklad gangliosidu GM2 v lysosomu. Poruchy genu HEXA však této degradaci zabraňují, což vede k hromadění toxinů v buňkách mozku a míchy. Tato fatální genetická porucha se nazývá Tay-Sachsova choroba. Protože defekt genu Tay-Sachs postihuje hlavně nervové buňky, u pacienta s mutací HEXA dojde k rychlému zhoršení motorických a mentálních funkcí, než zemře ve věku kolem tří nebo čtyř let. [8]

Model „knockout“, kterým je myš, která byla geneticky modifikována, aby sledovala účinky inaktivace nebo poškození určitých genů, zjistila, že myši, kterým byl podán gen HEXA, zaznamenaly mnoho stejných příznaků Tay-Sachs, s jedna výjimka: hromadění GM2 bylo distribuováno odlišně v mozcích myší než v mozcích typického lidského pacienta Tay-Sachs. [9] Tento model umožnil vědcům zkoumat genové terapie defektů HEXA. Jedna studie provedená na myších úspěšně obnovila hladiny beta-hexoaminidázy a odstranila nahromadění toxických buněk pomocí nereplikovaného vektoru Herpes simplex ke kódování chybějícího genu. [10]

Reference

^ ^A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000213614 - Ensembl, Květen 2017
^ ^A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025232 - Ensembl, Květen 2017
^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ Korneluk RG, Mahuran DJ, Neote K, Klavins MH, O'Dowd BF, Tropak M, Willard HF, Anderson MJ, Lowden JA, Gravel RA (červen 1986). „Izolace cDNA klonů kódujících alfa podjednotku lidské beta-hexosaminidázy. Rozsáhlá homologie mezi alfa- a beta-podjednotkami a studie týkající se Tay-Sachsovy choroby.“ The Journal of Biological Chemistry. 261 (18): 8407–13. PMID 3013851.
^ Proia RL, Soravia E (duben 1987). "Organizace genu kódujícího lidský beta-hexosaminidázový alfa řetězec". The Journal of Biological Chemistry. 262 (12): 5677–81. PMID 2952641.
^ Knapp S, Vocadlo D, Gao Z, Kirk B, Lou J, Withers SG (1996). „NAG-thiazolin, N-acetylbeta-hexosaminidázový inhibitor, který implikuje účast acetamido“. J. Am. Chem. Soc. 118 (28): 6804–6805. doi:10.1021 / ja960826u.
^ Mark BL, Mahuran DJ, Cherney MM, Zhao D, Knapp S, James MN (duben 2003). „Krystalová struktura lidské beta-hexosaminidázy B: pochopení molekulárního základu Sandhoffovy a Tay-Sachsovy choroby“. Journal of Molecular Biology. 327 (5): 1093–109. doi:10.1016 / S0022-2836 (03) 00216-X. PMC 2910754. PMID 12662933.
^ Lemieux MJ, Mark BL, Cherney MM, Withers SG, Mahuran DJ, James MN (červen 2006). „Krystalografická struktura lidské beta-hexosaminidázy A: interpretace Tay-Sachsových mutací a ztráta hydrolýzy gangliosidu GM2“. Journal of Molecular Biology. 359 (4): 913–29. doi:10.1016 / j.jmb.2006.04.004. PMC 2910082. PMID 16698036.
^ ^A ^b Ozand PT, Nyhan WL, Barshop BA (2005). „Část třináct poruchy ukládání lipidů: Tay-Sachsova choroba / nedostatek hexosaminidázy A“. Atlas metabolických chorob. Londýn: Hodder Arnold. 539–546. ISBN 0-340-80970-1.
^ Boles DJ, Proia RL (březen 1995). „Molekulární podstata nedostatku mRNA HEXA způsobená nejčastější mutací Tay-Sachsovy choroby“. American Journal of Human Genetics. 56 (3): 716–24. PMC 1801160. PMID 7887427.

Další čtení

Taniike, Masako; Yamanaka, Shoji; Proia, Richard L .; Langaman, Clarita; Bone-Turrentine, Teresa; Suzuki, Kinuko (1995). „Neuropatologie myší s cíleným narušením genu Hexa, model Tay-Sachsovy choroby“. Acta Neuropathologica. 89 (4): 296–304. doi:10,1007 / s004010050250. PMID 7610760.
Martino S, Marconi P, Tancini B, Dolcetta D, De Angelis MG, Montanucci P, Bregola G, Sandhoff K, Bordignon C, Emiliani C, Manservigi R, Orlacchio A (srpen 2005). „Strategie přímého přenosu genů prostřednictvím vnitřní kapsle mozku zvrací biochemický defekt u Tay-Sachsovy choroby“. Lidská molekulární genetika. 14 (15): 2113–23. doi:10,1093 / hmg / ddi216. PMID 15961412.
Mahuran DJ (únor 1991). „Biochemie genových mutací HEXA a HEXB způsobujících gangliosidózu GM2“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1096 (2): 87–94. doi:10.1016 / 0925-4439 (91) 90044-A. PMID 1825792.
Myerowitz R (1997). „Mutace způsobující Tay-Sachsovu chorobu a neutrální polymorfismy v genu Hex A“. Lidská mutace. 9 (3): 195–208. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 3 <195 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-7. PMID 9090523.
Mahuran DJ (říjen 1999). "Biochemické důsledky mutací způsobujících gangliosidózy GM2". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1455 (2–3): 105–38. doi:10.1016 / S0925-4439 (99) 00074-5. PMID 10571007.
Gilbert F, Kucherlapati R, Creagan RP, Murnane MJ, Darlington GJ, Ruddle FH (leden 1975). „Tay-Sachsova a Sandhoffova choroba: přiřazení genů pro hexosaminidázu A a B k jednotlivým lidským chromozomům“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 72 (1): 263–7. doi:10.1073 / pnas.72.1.263. PMC 432284. PMID 1054503.
Trop I, Kaplan F, Brown C, Mahuran D, Hechtman P (1993). „Substituce glycinem 250 -> aspartátem v alfa podjednotce hexosaminidázy A způsobuje v Libanonsko-kanadské rodině mladistvou Tay-Sachsovu chorobu.“ Lidská mutace. 1 (1): 35–9. doi:10.1002 / humu.1380010106. PMID 1301189.
Akalin N, Shi HP, Vavougios G, Hechtman P, Lo W, Scriver CR, Mahuran D, Kaplan F (1993). „Nové mutace Tay-Sachsovy choroby z Číny“. Lidská mutace. 1 (1): 40–6. doi:10.1002 / humu.1380010107. PMID 1301190.
Akerman BR, Zielenski J, Triggs-Raine BL, Prence EM, Natowicz MR, Lim-Steele JS, Kaback MM, Mules EH, Thomas GH, Clarke JT (1993). „Mutace běžná u nežidovské Tay-Sachsovy choroby: frekvence a studie RNA“. Lidská mutace. 1 (4): 303–9. doi:10.1002 / humu.1380010407. PMID 1301938.
Fernandes M, Kaplan F, Natowicz M, Prence E, Kolodny E, Kaback M, Hechtman P (prosinec 1992). „Nová alela B1 Tay-Sachsovy choroby v exonu 7 ve dvou složených heterozygotech, každá s druhou novou mutací“. Lidská molekulární genetika. 1 (9): 759–61. doi:10,1093 / hmg / 1,9,759. PMID 1302612.
McDowell GA, Mules EH, Fabacher P, Shapira E, Blitzer MG (listopad 1992). „Přítomnost dvou různých infantilních mutací Tay-Sachsovy choroby v populaci Cajun“. American Journal of Human Genetics. 51 (5): 1071–7. PMC 1682822. PMID 1307230.
Whitley CB, Anderson RA, McIvor RS (duben 1992). „Heterozygotnost pro„ alelu DN “(G533 - větší než A) genu alfa podjednotky beta-hexosaminidázy identifikovaného přímým sekvenováním DNA v rodině s variantou B1 GM2-gangliosidózy.“ Neuropediatrie. 23 (2): 96–101. doi:10.1055 / s-2008-1071320. PMID 1318511.
Triggs-Raine BL, Mules EH, Kaback MM, Lim-Steele JS, Dowling CE, Akerman BR, Natowicz MR, Grebner EE, Navon R, Welch JP (říjen 1992). „Alela pseudodeficience běžná u nežidovských nosičů Tay-Sachs: důsledky pro screening nosičů“. American Journal of Human Genetics. 51 (4): 793–801. PMC 1682803. PMID 1384323.
Hechtman P, Boulay B, De Braekeleer M, Andermann E, Melançon S, Larochelle J, Prevost C, Kaplan F (prosinec 1992). „Přechod na místo sestřihu donoru intronu 7: druhá mutace Tay-Sachsovy choroby ve francouzské Kanadě“. Genetika člověka. 90 (4): 402–6. doi:10.1007 / bf00220467. PMID 1483696.
Mules EH, Hayflick S, Miller CS, Reynolds LW, Thomas GH (duben 1992). „Šest nových škodlivých a tři neutrální mutace v genu kódujícím alfa podjednotku hexosaminidázy A u nežidovských jedinců“. American Journal of Human Genetics. 50 (4): 834–41. PMC 1682641. PMID 1532289.
Weitz G, Proia RL (květen 1992). „Analýza glykosylace a fosforylace alfa-podjednotky lysozomálního enzymu, beta-hexosaminidázy A, místně cílenou mutagenezí“. The Journal of Biological Chemistry. 267 (14): 10039–44. PMID 1533633.
Navon R, Proia RL (únor 1991). „Tay-Sachsova choroba u marockých Židů: delece fenylalaninu v alfa podjednotce beta-hexosaminidázy“. American Journal of Human Genetics. 48 (2): 412–9. PMC 1683003. PMID 1825014.
Mules EH, Dowling CE, Petersen MB, Kazazian HH, Thomas GH (červen 1991). „Nová mutace v invariantní AG akceptorového místa sestřihu intronu 4 genu alfa-podjednotky beta-hexosaminidázy u dvou nepříbuzných amerických pacientů s černou GM2-gangliosidózou (Tay-Sachsova choroba)“. American Journal of Human Genetics. 48 (6): 1181–5. PMC 1683116. PMID 1827945.
Nakai H, Byers MG, Nowak NJ, Show TB (1991). „Přiřazení beta-hexosaminidázy A-podjednotky k lidské chromozomální oblasti 15q23 ---- q24“. Cytogenetika a buněčná genetika. 56 (3–4): 164. doi:10.1159/000133077. PMID 1829032.
Nishimoto J, Tanaka A, Nanba E, Suzuki K (srpen 1991). „Exprese genu beta-hexosaminidázy alfa podjednotky se čtyřbázovou inzercí infantilní židovské Tay-Sachsovy choroby“. The Journal of Biological Chemistry. 266 (22): 14306–9. PMID 1830584.
dos Santos MR, Tanaka A, sá Miranda MC, Ribeiro MG, Maia M, Suzuki K (říjen 1991). „Varianta GM2-gangliosidóza B1: analýza mutací genu beta-hexosaminidázy alfa u 11 pacientů z definované oblasti v Portugalsku“. American Journal of Human Genetics. 49 (4): 886–90. PMC 1683169. PMID 1832817.

externí odkazy

Hexosaminidáza A v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
ES 3.2.1.52
Národní stránka Tay-Sachovy choroby

[refGRCh38Ensembl-1] A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000213614 - Ensembl, Květen 2017

[refGRCm38Ensembl-2] A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025232 - Ensembl, Květen 2017

[3] „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[4] „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[pmid3013851-5] Korneluk RG, Mahuran DJ, Neote K, Klavins MH, O'Dowd BF, Tropak M, Willard HF, Anderson MJ, Lowden JA, Gravel RA (červen 1986). „Izolace cDNA klonů kódujících alfa podjednotku lidské beta-hexosaminidázy. Rozsáhlá homologie mezi alfa- a beta-podjednotkami a studie týkající se Tay-Sachsovy choroby.“ The Journal of Biological Chemistry. 261 (18): 8407–13. PMID 3013851.

[pmid2952641-6] Proia RL, Soravia E (duben 1987). "Organizace genu kódujícího lidský beta-hexosaminidázový alfa řetězec". The Journal of Biological Chemistry. 262 (12): 5677–81. PMID 2952641.

[7] Knapp S, Vocadlo D, Gao Z, Kirk B, Lou J, Withers SG (1996). „NAG-thiazolin, N-acetylbeta-hexosaminidázový inhibitor, který implikuje účast acetamido“. J. Am. Chem. Soc. 118 (28): 6804–6805. doi:10.1021 / ja960826u.

[pmid12662933-8] Mark BL, Mahuran DJ, Cherney MM, Zhao D, Knapp S, James MN (duben 2003). „Krystalová struktura lidské beta-hexosaminidázy B: pochopení molekulárního základu Sandhoffovy a Tay-Sachsovy choroby“. Journal of Molecular Biology. 327 (5): 1093–109. doi:10.1016 / S0022-2836 (03) 00216-X. PMC 2910754. PMID 12662933.

[Lemieux-9] Lemieux MJ, Mark BL, Cherney MM, Withers SG, Mahuran DJ, James MN (červen 2006). „Krystalografická struktura lidské beta-hexosaminidázy A: interpretace Tay-Sachsových mutací a ztráta hydrolýzy gangliosidu GM2“. Journal of Molecular Biology. 359 (4): 913–29. doi:10.1016 / j.jmb.2006.04.004. PMC 2910082. PMID 16698036.

[Nyhan-10] A ^b Ozand PT, Nyhan WL, Barshop BA (2005). „Část třináct poruchy ukládání lipidů: Tay-Sachsova choroba / nedostatek hexosaminidázy A“. Atlas metabolických chorob. Londýn: Hodder Arnold. 539–546. ISBN 0-340-80970-1.

[11] Boles DJ, Proia RL (březen 1995). „Molekulární podstata nedostatku mRNA HEXA způsobená nejčastější mutací Tay-Sachsovy choroby“. American Journal of Human Genetics. 56 (3): 716–24. PMC 1801160. PMID 7887427.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]