PALB2 - PALB2

PALB2
PALB2 BRCA2.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPALB2, FANCN, PNCA3, partner a lokalizátor BRCA2
Externí IDOMIM: 610355 MGI: 3040695 HomoloGene: 11652 Genové karty: PALB2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomické umístění pro PALB2
Genomické umístění pro PALB2
Kapela16p12.2Start23,603,160 bp[1]
Konec23,641,310 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PALB2 219530 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

79728

233826

Ensembl

ENSG00000083093

ENSMUSG00000044702

UniProt

Q86YC2

Q3U0P1

RefSeq (mRNA)

NM_024675

RefSeq (protein)

NP_078951

NP_001074707
NP_001276771
NP_001276772
NP_001276773
NP_001276774

Místo (UCSC)Chr 16: 23,6 - 23,64 MbChr 7: 122,11 - 122,13 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Partner a lokalizátor BRCA2, také známý jako PALB2 nebo FANCN, je protein který je u lidí kódován PALB2 gen.[5][6][7]

Funkce

Charakterizované domény PALB2
Rekombinační oprava poškození dvouřetězcových DNA - některé klíčové kroky. bankomat (ATM) je a protein kináza který je přijat a aktivován uživatelem Dvouřetězcové zlomy DNA. Poškození dvouřetězcových DNA také aktivuje Komplex jádra anémie Fanconi (FANCA / B / C / E / F / G / L / M).[8] Základní komplex FA monoubiquitinates navazující cíle FANCD2 a FANCI.[9] ATM aktivuje (fosforyluje) CHEK2 a FANCD2[10] CHEK2 fosforyluje BRCA1.[11] Ubiquinated FANCD2 komplexy s BRCA1 a RAD51.[12] Protein PALB2 funguje jako rozbočovač,[13] sdružuje BRCA1, BRCA2 a RAD51 v místě dvouřetězcového zlomu DNA a také se váže na RAD51C, člena komplexu paralogů RAD51 RAD51B -RAD51C -RAD51D -XRCC2 (BCDX2). Komplex BCDX2 je zodpovědný za nábor nebo stabilizaci RAD51 na místech poškození.[14] RAD51 hraje hlavní roli v homologní rekombinace oprava DNA během opravy dvojitého řetězce. V tomto procesu probíhá ATP závislá výměna řetězců DNA, ve které jedno vlákno napadá řetězce párů bází homologních molekul DNA. RAD51 se podílí na hledání homologie a fází párování řetězců procesu.

Tento gen kóduje protein, který funguje při udržování genomu (oprava dvojitého vlákna ). Tento protein se váže na protein s časným nástupem rakoviny prsu 2 a kolokalizuje jej (BRCA2 ) v jaderných ohniskách a pravděpodobně umožňuje stabilní intranukleární lokalizaci a akumulaci BRCA2.[5] PALB2 váže jednořetězcovou DNA a přímo interaguje s rekombinázou RAD51 za účelem stimulace invaze řetězce, což je zásadní krok homologní rekombinace,[15] PALB2 může fungovat synergicky s chimérou BRCA2 (nazývanou piccolo nebo piBRCA2), aby dále podporovala invazi vlákna.[15]

Klinický význam

Varianty v PALB2 jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny prsu [16] o velikosti podobné té, která je spojena s mutacemi BRCA2 [17] a PALB2-deficientní buňky jsou citlivé na Inhibitory PARP.[15]

PALB2 byl nedávno identifikován jako gen citlivosti na familiární rakovina slinivky vědci z Centra pro výzkum rakoviny slinivky břišní u Johna Hopkinse. To připravilo cestu pro vývoj nového genového testu pro rodiny, kde se rakovina pankreatu vyskytuje u více členů rodiny.[18] Testy pro PALB2 byly vyvinuty Ambry Genetics [19] a Myriad Genetics[20] které jsou nyní k dispozici. Zájmová skupina PALB2 (PALB2.org) je mezinárodní konsorcium vědců a lékařů, kteří koordinují výzkum tohoto genu. Těší se na slyšení od žen a mužů s mutacemi PALB2.

Profylaktický amputace prsu je třeba vzít v úvahu u žen, které měly rakovinu prsu a mutaci PALB2.[21][22]

Bialelické mutace v PALB2 (také známý jako FANCN), podobně jako biallelic BRCA2 mutace, příčina Fanconiho anémie.[7]

Mutace v tomto genu byly spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků, prsu a pankreatu.[23]

Redukční dělení buněk

Mutantní samci myší PALB2 mají sníženou plodnost.[24] Zdá se, že tato snížená plodnost je způsobena úbytkem zárodečných buněk v důsledku kombinace neopravených zlomů DNA během redukční dělení buněk a vadný synapse chromozomů X a Y. Funkce homologní rekombinace během meiózy se zdá být oprava poškození DNA, zejména dvouřetězcových zlomů (viz také Původ a funkce meiózy ).[Citace je zapotřebí ] Interakce PALB2-BRCA1 je pravděpodobně důležitá pro nápravu těchto poškození během mužské meiózy.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000083093 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000044702 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: partner PALB2 a lokalizátor BRCA2“.
  6. ^ Xia B, Sheng Q, Nakanishi K, Ohashi A, Wu J, Christ N a kol. (Červen 2006). „Kontrola buněčných a klinických funkcí BRCA2 jaderným partnerem, PALB2“. Molekulární buňka. 22 (6): 719–29. doi:10.1016 / j.molcel.2006.05.022. PMID  16793542.
  7. ^ A b Xia B, Dorsman JC, Ameziane N, de Vries Y, Rooimans MA, Sheng Q a kol. (Únor 2007). „Fanconiho anémie je spojena s poruchou partnera BRCA2 PALB2.“ Genetika přírody. 39 (2): 159–61. doi:10.1038 / ng1942. PMID  17200672. S2CID  36491877.
  8. ^ D'Andrea AD (květen 2010). „Dráhy citlivosti u Fanconiho anémie a rakoviny prsu“. The New England Journal of Medicine. 362 (20): 1909–19. doi:10.1056 / NEJMra0809889. PMC  3069698. PMID  20484397.
  9. ^ Sobeck A, Stone S, Landais I, de Graaf B, Hoatlin ME (září 2009). „Fanconiho anemický protein FANCM je řízen FANCD2 a ATR / ATM cestami“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (38): 25560–8. doi:10,1074 / jbc.M109,007690. PMC  2757957. PMID  19633289.
  10. ^ Castillo P, Bogliolo M, Surralles J (květen 2011). "Koordinovaný účinek drah Fanconiho anémie a ataxie telangiektázie v reakci na oxidační poškození". Oprava DNA. 10 (5): 518–25. doi:10.1016 / j.dnarep.2011.02.007. PMID  21466974.
  11. ^ Stolz A, Ertych N, Bastians H (únor 2011). "Nádorový supresor CHK2: regulátor odezvy poškození DNA a mediátor stability chromozomů". Klinický výzkum rakoviny. 17 (3): 401–5. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1215. PMID  21088254.
  12. ^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Andreassen PR, Gregory RC, Grompe M, D'Andrea AD (říjen 2002). „Interakce specifické pro S-fázi proteinu anémie Fanconi, FANCD2, s BRCA1 a RAD51“. Krev. 100 (7): 2414–20. doi:10.1182 / krev-2002-01-0278. PMID  12239151. S2CID  11001855.
  13. ^ Park JY, Zhang F, Andreassen PR (srpen 2014). „PALB2: centrum sítě nádorových supresorů zapojených do odpovědí na poškození DNA“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1846 (1): 263–75. doi:10.1016 / j.bbcan.2014.06.003. PMC  4183126. PMID  24998779.
  14. ^ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (leden 2013). „Paralogenové komplexy Rad51 BCDX2 a CX3 působí v různých stádiích homologní rekombinační dráhy závislé na BRCA1-BRCA2“. Molekulární a buněčná biologie. 33 (2): 387–95. doi:10.1128 / MCB.00465-12. PMC  3554112. PMID  23149936.
  15. ^ A b C Buisson R, Dion-Côté AM, Coulombe Y, Launay H, Cai H, Stasiak AZ a kol. (Říjen 2010). „Spolupráce proteinů rakoviny prsu PALB2 a pikoly BRCA2 při stimulaci homologní rekombinace“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 17 (10): 1247–54. doi:10.1038 / nsmb.1915. PMC  4094107. PMID  20871615.
  16. ^ Chen P, Liang J, Wang Z, Zhou X, Chen L, Li M a kol. (Září 2008). „Sdružení běžných polymorfismů PALB2 s rizikem rakoviny prsu: případová kontrolní studie“. Klinický výzkum rakoviny. 14 (18): 5931–7. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0429. PMID  18794107.
  17. ^ Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, Barrowdale D, Pylkäs K, Roberts J a kol. (Srpen 2014). "Riziko rakoviny prsu v rodinách s mutacemi v PALB2". The New England Journal of Medicine. 371 (6): 497–506. doi:10.1056 / NEJMoa1400382. PMC  4157599. PMID  25099575.
  18. ^ Jones S, Hruban RH, Kamiyama M, Borges M, Zhang X, Parsons DW a kol. (Duben 2009). „Exomické sekvenování identifikuje PALB2 jako gen náchylnosti k rakovině pankreatu“. Věda. 324 (5924): 217. Bibcode:2009Sci ... 324..217J. doi:10.1126 / science.1171202. PMC  2684332. PMID  19264984.
  19. ^ „Ambry Genetics“.
  20. ^ "Myriad Genetics".
  21. ^ Wright FC, Look Hong NJ, Quan ML, Beyfuss K, Temple S, Covelli A a kol. (Únor 2018). „Indikace pro kontralaterální profylaktickou mastektomii: Konsenzuální prohlášení s využitím upravené metodiky Delphi“. Annals of Surgery. 267 (2): 271–279. doi:10.1097 / SLA.0000000000002309. PMID  28594745. S2CID  28223281.
  22. ^ Song CV, Teo SH, Taib NA, Yip CH (2018). „BRCA, TP53 a PALB2: recenze literatury“. ecancermedicalscience. 12: 863. doi:10,3332 / ecancer.2018.863. PMC  6113980. PMID  30174725.
  23. ^ Yang X, Leslie G, Doroszuk A, Schneider S, Allen J, Decker B a kol. (Prosinec 2019). „Patogenní varianty PALB2: Mezinárodní studie 524 rodin“. Journal of Clinical Oncology. 38 (7): 674–685. doi:10.1200 / JCO.19.01907. PMC  7049229. PMID  31841383.
  24. ^ Simhadri S, Peterson S, Patel DS, Huo Y, Cai H, Bowman-Colin C a kol. (Srpen 2014). „Porucha mužské plodnosti spojená s narušenou interakcí BRCA1-PALB2 u myší“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (35): 24617–29. doi:10,1074 / jbc.M114,566141. PMC  4148885. PMID  25016020.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q86YC2 (Partner a lokalizátor BRCA2) ve společnosti PDBe-KB.