Androgenní zadní cesta - Androgen backdoor pathway
The androgenní zadní cesta je souhrnný název pro všechny metabolické cesty pokud je to klinicky relevantní androgeny jsou syntetizovány s kruhovým objezdem testosteron jako meziprodukt. Původně popsáno jako cesta kde 5α-redukce z 17a-hydroxyprogesteron nakonec vede k 5α-dihydrotestosteron,[1] Od té doby bylo objeveno několik dalších cest, které vedou k 11-oxyandrogenům, které jsou účinné agonisté z androgenní receptory.[2] Backdoorová cesta je alternativou konvenční,[3] kanonický[4] androgenní cesta, která zahrnuje testosteron.
Dihydrotestosteron
Primárním rysem androgenní backdoor cesty je to 17a-hydroxyprogesteron (17-OHP) může být 5α-redukované a nakonec převeden na 5α-dihydrotestosteron (DHT) alternativní cestou, která obchází konvenční[3] meziprodukty androstendion a testosteron.[1][5]
v savci, je tato trasa aktivována během normálního provozu prenatální vývoj a vede k brzkému mužský sexuální diferenciace.[6][7][8] Poprvé to bylo popsáno v vačnatci a později potvrzeno u lidí.[9]
v Nedostatek 21-hydroxylázy[5] nebo nedostatek oxidoreduktázy cytochromu P450,[10] tato cesta může být aktivována bez ohledu na věk a pohlaví dokonce mírným zvýšením cirkulujících hladin 17-OHP.[11][12]
Prvním krokem této trasy je 5α-redukce 17-OHP od SRD5A1 /SRD5A2 enzymy 5α-pregnan-17α-ol-3,20-dion.[13][10][5][6] Další dva meziprodukty jsou 5α-pregnan-3α, 17α-diol-20-on a androsteron.[4][11][14][13] Posledním krokem je převod z 5α-androstan-3α, 17β-diol (androstandiol) na DHT několika 3α-oxidoreduktázami (HSD17B6, RDH16, atd).[10][14] Androstandiol je tedy markerem zadní cesty syntézy DHT.[15]
Cestu lze proto označit jako 17-OHP → 5α-pregnan-17α-ol-3,20-dion → 5α-pregnan-3α, 17α-diol-20-on → androsteron → androstandiol → DHT.[16]
11-Oxyandrogeny
Další vlastností dráhy zadních vrát je produkce 11-okysličeného (atom kyslíku v poloze C11 tvoří a ketonová skupina ) 19-uhlíkové steroidy, také nazývané 11-oxyandrogeny: 11-ketotestosteron a 11-ketodihydrotestosteron, které jsou 11-keto formy testosteronu, respektive DHT. Syntéza 11-oxyandrogenů v této cestě nevyžaduje testosteron ani DHT jako meziprodukty. 11-oxyandrogeny jsou účinné a klinicky relevantní agonisté z androgenní receptory.[2] Účinnost 11-ketotestosteronu je obdobná jako u testosteronu.[17] 11-ketotestosteron může sloužit jako hlavní androgen pro zdravé ženy.[18]
11-oxyandrogeny mohou být produkovány ve fyziologických množstvích ve zdravých organismech,[18] a v nadměrném množství za patologických stavů, jako je Nedostatek 21-hydroxylázy,[19][12][20] syndrom polycystických vaječníků,[21] benigní hyperplazie prostaty[22] v rakovina prostaty[23] a poruchy pohlavního vývoje u novorozenců a dětí.[24]
v Nedostatek 21-hydroxylázy, steroid 11β-hydroxyláza Enzym (11βOH), známý také jako CYP11B1, zůstává v počátečním kroku produkce 11-oxyandrogenu.
Existuje několik cest, které mohou vést k produkci 11-oxyandrogenů:
- 17-OHP se převádí 11pOH na 21-deoxykortizol, který je následně převeden na 11-ketotestosteron a 11-ketodihydrotestosteron.[25][26]
- Progesteron se převádí 11βOH na Llp-hydroxyprogesteron.[27] Existuje několik studií provedených od roku 1987, které ukazují zvýšenou hladinu Llp-hydroxyprogesteron při vrozené hyperplázii nadledvin.[28][29][30] In vitro studie předpovídají, že přebytek Llp-hydroxyprogesteron může nakonec vést k výrobě 11-ketodihydrotestosteron a 11-ketoandrosteron.[31][27][22]
- Androstendion se převádí 11βOH na Llp-hydroxyandrostendion a pak do 11-ketotestosteron a 11-ketodihydrotestosteron.[22][12]
Klinický význam
Na rozdíl od testosteron a androstendion, androgeny produkované zadní cestou, tj. DHT a 11-oxyandrogeny, nelze převést aromatáza do estrogeny.[32]
Při klinickém hodnocení pacientů s hyperandrogenismus. Ignorování této cesty může vést například k diagnostickým nástrahám a zmatku vrozená hyperplázie nadledvin, kde testosteron hladiny mohou být normální mezi příznaky hyperandrogenismus jako hirsutismus a akné.[11]
Dějiny
V dubnu 1987 to Benjamin Eckstein a kolegové uvedli androstandiol, přímý předchůdce DHT, je syntetizován v nezralých krysích varlatech cestou, která převážně zahrnuje 17-OHP, ale ne androstendion jako meziprodukt.[33]
V říjnu 2000 Geoffrey Shaw a jeho kolegové prokázali, že tvorba prostaty u a vačnatec (tammar klokan vak mladý) byl zprostředkován testikulárním androgenem androstandiolem, který je vyšší u mužů než u žen plazma během časných sexuální diferenciace, identifikovat to jako klíčový hormon ve vývoji mužů. Ukázali, že androstandiol působí v cílových tkáních prostřednictvím DHT, tj. Je v cílových tkáních přeměňován na DHT, takže testosteron není jediným zdrojem DHT.[7]
V únoru 2003 Jean Wilson a jeho kolegové popsali, že DHT, a 5α-redukované androgen, lze syntetizovat z 17-OHP dvěma cestami: s testosteronem jako bez meziproduktu a bez něj. Ukázali, že androstandiol, předchůdce DHT, se tvoří ve varlatech tammar klokan vak mladí s 5α-pregnan-3α, 17α-diol-20-onem a androsteronem jako meziprodukty.[34]
V červenci 2004 Mala Mahendroo a kolegové popsali, že androstandiol je převládajícím androgenem v nezralých myších varlatech a že je tvořen dvěma cestami; hlavní zahrnuje testosteron a druhý využívá cestu progesteron → 5α-dihydroprogesteron → 5α-pregnan-3α-ol-20-on (alopregnanolon ) → 5α-pregnan-3α, 17α-diol-20-on → androsteron → androstandiol.[8]
V listopadu 2004 vytvořil Richard Auchus v recenzi nazvanou „Cesta zadního vrátka k dihydrotestosteronu“ termín „backdoor pathway“. Cestu backdoor definoval jako „cestu k DHT, která nezahrnuje testosteronový meziprodukt“. Zdůraznil, že se zdá, že tato alternativní cesta vysvětluje, jak se silné androgeny produkují za určitých normálních a patologických podmínek, když konvenční androgenní biosyntetická cesta nedokáže plně vysvětlit pozorované důsledky.[1]
Viz také
- Vrozená hyperplazie nadledvin s pozdním nástupem
- Vrozená hyperplazie nadledvin způsobená nedostatkem 21-hydroxylázy
Reference
- ^ A b C Auchus RJ (listopad 2004). "Zadní vrátka k dihydrotestosteronu". Trendy v endokrinologii a metabolismu. 15 (9): 432–8. doi:10.1016 / j.tem.2004.09.004. PMID 15519890. S2CID 10631647.
- ^ A b Turcu AF, Nanba AT, Auchus RJ (2018). „Vzestup, pád a vzkříšení 11-okysličených androgenů ve fyziologii a nemoci člověka“. Výzkum hormonů v pediatrii. 89 (5): 284–291. doi:10.1159/000486036. PMC 6031471. PMID 29742491.
- ^ A b „Biochemistry, Dihydrotestosterone“.
- ^ A b O'Shaughnessy PJ, Antignac JP, Le Bizec B, Morvan ML, Svechnikov K, Söder O, Savchuk I, Monteiro A, Soffientini U, Johnston ZC, Bellingham M, Hough D, Walker N, Filis P, Fowler PA (únor 2019 ). „Alternativní (zadní vrátka) produkce androgenu a maskulinizace u lidského plodu“. PLOS Biology. 17 (2): e3000002. doi:10.1371 / journal.pbio.3000002. PMC 6375548. PMID 30763313.
androsteron jako převládající androgen zadní vrátka v lidském plodu
- ^ A b C Kamrath C, Hochberg Z, Hartmann MF, Remer T, Wudy SA (březen 2012). „Zvýšená aktivace alternativní dráhy„ zadní vrátka “u pacientů s nedostatkem 21-hydroxylázy: důkazy z analýzy steroidních hormonů v moči“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 97 (3): E367–75. doi:10.1210 / jc.2011-1997. PMID 22170725.
- ^ A b Miller WL, Auchus RJ (duben 2019). „„ Zadní cesta “syntézy androgenu v mužském pohlavním vývoji“. PLOS Biology. 17 (4): e3000198. doi:10.1371 / journal.pbio.3000198. PMC 6464227. PMID 30943210.
- ^ A b Shaw G, Renfree MB, Leihy MW, Shackleton CH, Roitman E, Wilson JD (říjen 2000). „Tvorba prostaty u vačnatce je zprostředkována testikulárním androgenem 5 alfa-androstan-3 alfa, 17 beta-diol“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (22): 12256–9. Bibcode:2000PNAS ... 9712256S. doi:10.1073 / pnas.220412297. PMC 17328. PMID 11035809.
- ^ A b Mahendroo M, Wilson JD, Richardson JA, Auchus RJ (červenec 2004). „Steroid 5alfa-reduktáza 1 podporuje syntézu 5alfa-androstan-3alfa, 17-beta-diolu v nezralých myších varlatech dvěma cestami“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 222 (1–2): 113–20. doi:10.1016 / j.mce.2004.04.009. PMID 15249131. S2CID 54297812.
- ^ Flück CE, Meyer-Böni M, Pandey AV, Kempná P, Miller WL, Schoenle EJ, Biason-Lauber A (srpen 2011). „Proč z chlapců budou chlapci: pro sexuální diferenciaci mužů jsou zapotřebí dvě cesty biosyntézy androgenu ve varlatech plodu“. American Journal of Human Genetics. 89 (2): 201–18. doi:10.1016 / j.ajhg.2011.06.009. PMC 3155178. PMID 21802064.
- ^ A b C Reisch N, Taylor AE, Nogueira EF, Asby DJ, Dhir V, Berry A, Krone N, Auchus RJ, Shackleton CH, Hanley NA, Arlt W (říjen 2019). „Alternativní cesta androgenní biosyntéza a virilizace lidského plodu u žen“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 116 (44): 22294–22299. doi:10.1073 / pnas.1906623116. PMC 6825302. PMID 31611378.
- ^ A b C Sumińska, Marta; Bogusz-Górna, Klaudia; Wegner, Dominika; Fichna, Marta (29. června 2020). „Neklasická porucha steroidogeneze nadledvin a klinická dilemata u nedostatku 21-hydroxylázy v kombinaci s androgenní cestou v zadní části vozu. Mini-recenze a kazuistika“. International Journal of Molecular Sciences. 21 (13): 4622. doi:10,3390 / ijms21134622. PMC 7369945. PMID 32610579.
- ^ A b C Pignatelli, Duarte; Pereira, Sofia S .; Pasquali, Renato (2019). "Androgeny při vrozené hyperplazii nadledvin". Hyperandrogenismus u žen. Hranice výzkumu hormonů. 53. str. 65–76. doi:10.1159/000494903. ISBN 978-3-318-06470-4. PMID 31499506.
- ^ A b Fukami M, Homma K, Hasegawa T, Ogata T (duben 2013). „Backdoor pathway for dihydrotestosterone biosynthesis: implications for normal and abnormal human sex development“. Dynamika vývoje. 242 (4): 320–9. doi:10.1002 / dvdy.23892. PMID 23073980. S2CID 44702659.
- ^ A b Auchus, Richard J. (2010). „Léčba dospělého s vrozenou hyperplazií nadledvin“. International Journal of Pediatric Endocrinology. 2010: 614107. doi:10.1155/2010/614107. PMC 2896848. PMID 20613954.
- ^ Rohayem J, Zitzmann M, Laurentino S, Kliesch S, Nieschlag E, Holterhus PM, Kulle A (září 2020). "Role gonadotropinů v testikulárních a adrenálních biosyntézách androgenů - Insights od mužů s vrozeným hypogonadotropním hypogonadismem na hCG / rFSH a na substituci testosteronu". Klinická endokrinologie. doi:10.1111 / cen.14324. PMID 32871622.
- ^ Sharifi N, McPhaul MJ, Auchus RJ (prosinec 2010). ""Získání odsud „- mechanismy a omezení aktivace androgenního receptoru u kastra-rezistentního karcinomu prostaty“. Journal of Investigative Medicine. 58 (8): 938–44. doi:10.2310 / JIM.0b013e3181ff6bb8. PMC 5589138. PMID 21030877.
- ^ Turcu AF, Rege J, Auchus RJ, Rainey WE (květen 2020). "11-Okysličené androgeny ve zdraví a nemoci". Recenze přírody. Endokrinologie. 16 (5): 284–296. doi:10.1038 / s41574-020-0336-x. PMID 32203405. S2CID 212732699.
- ^ A b Barnard L, Nikolaou N, Louw C, Schiffer L, Gibson H, Gilligan LC, Gangitano E, Snoep J, Arlt W, Tomlinson JW, Storbeck KH (září 2020). „Redukce A-kruhu 11-ketotestosteronu je účinně katalyzována AKR1D1 a SRD5A2, ale nikoli SRD5A1.“ The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 202: 105724. doi:10.1016 / j.jsbmb.2020.105724. PMID 32629108. S2CID 220323715.
- ^ Turcu AF, Mallappa A, Elman MS, Avila NA, Marko J, Rao H, Tsodikov A, Auchus RJ, Merke DP (srpen 2017). „11-Okysličené androgeny jsou biomarkery objemu nadledvin a zbytků varlat pro odpočinek nadledvin při nedostatku 21-hydroxylázy“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 102 (8): 2701–2710. doi:10.1210 / jc.2016-3989. PMC 5546849. PMID 28472487.
- ^ White PC (červen 2018). „Aktualizace diagnózy a léčby vrozené hyperplazie nadledvin způsobené nedostatkem 21-hydroxylázy“. Současný názor v endokrinologii, cukrovce a obezitě. 25 (3): 178–184. doi:10.1097 / MED.0000000000000402. PMID 29718004. S2CID 26072848.
- ^ Gent R, du Toit T, Bloem LM, Swart AC (květen 2019). „Izoformy llp-hydroxysteroid dehydrogenázy: stěžejní katalytické aktivity poskytují silné steroidy C11-oxy C19 s llpHSD2, které upřednostňují biosyntézu 11-ketotestosteronu, 11-ketoandrostendionu a 11-ketoprogesteronu.“ The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 189: 116–126. doi:10.1016 / j.jsbmb.2019.02.013. PMID 30825506. S2CID 73490363.
- ^ A b C du Toit T, Swart AC (únor 2020). „Dráha 11β-hydroxyandrostendionu a zadní cesta C11-oxy C21 jsou aktivní v benigní hyperplazii prostaty, čímž se získá 11keto-testosteron a 11keto-progesteron.“ The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 196: 105497. doi:10.1016 / j.jsbmb.2019.105497. PMID 31626910. S2CID 204734045.
- ^ Storbeck KH, Mostaghel EA (2019). „Kanonický a nekanonický metabolismus a aktivita androgenu“. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 1210: 239–277. doi:10.1007/978-3-030-32656-2_11. ISBN 978-3-030-32655-5. PMID 31900912.
- ^ du Toit T, Stander MA, Swart AC (březen 2018). "Vysoce výkonná metoda UPC2-MS / MS pro separaci a kvantifikaci C19 a C21 steroidů a jejich C11-oxy steroidních metabolitů v klasické, alternativní, zadní vrátce a 11OHA4 steroidních drahách". Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. 1080: 71–81. doi:10.1016 / j.jchromb.2018.02.023. PMID 29482121.
- ^ Nordenström A, Falhammar H (březen 2019). „ŘÍZENÍ ENDOKRINNÍ NEMOCI: Diagnostika a léčba pacienta s neklasickým CAH kvůli nedostatku 21-hydroxylázy“. Evropský žurnál endokrinologie. 180 (3): R127 – R145. doi:10.1530 / EJE-18-0712. PMID 30566904.
- ^ Barnard L, Gent R, van Rooyen D, Swart AC (listopad 2017). „Adrenální C11-oxy C21 steroidy přispívají k tvorbě steroidů C11-oxy C19 zadní cestou v biosyntéze a metabolismu 21-deoxykortizolu a 21-deoxykortizonu“. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 174: 86–95. doi:10.1016 / j.jsbmb.2017.07.034. PMID 28774496. S2CID 24071400.
- ^ A b van Rooyen, Desmaré; Gent, Rachelle; Barnard, Lise; Swart, Amanda C. (duben 2018). "In vitro metabolismus 11β-hydroxyprogesteronu a 11-ketoprogesteronu na 11-ketodihydrotestosteron v zadní cestě". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 178: 203–212. doi:10.1016 / j.jsbmb.2017.12.014. PMID 29277707. S2CID 3700135.
- ^ Gueux, Bernard; Fiet, Jean; Galons, Hervé; Boneté, Rémi; Villette, Jean-Marie; Vexiau, Patrick; Pham-Huu-Trung, Marie-Thérèse; Raux-Eurin, Marie-Charles; Gourmelen, Micheline; Brérault, Jean-Louis; Julien, René; Dreux, Claude (leden 1987). „Měření llp-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu (21-deoxykortikosteronu) radioimunotestem v lidské plazmě“. Journal of Steroid Biochemistry. 26 (1): 145–150. doi:10.1016/0022-4731(87)90043-4. PMID 3546944.
- ^ Fiet, Jean; Gueux, Bernard; Rauxdemay, Marie-Charles; Kuttenn, Frederique; Vexiau, Patrick; Brerault, Jeanlouis; Couillin, Philippe; Galons, Herve; Villette, Jeanmarie; Julien, Rene; Dreux, Claude (březen 1989). „Zvýšené hladiny 21-deoxykortikosteronu (21-DB) v plazmě při pozdním deficitu 21-hydroxylázy v nadledvině naznačují mírný defekt dráhy mineralokortikoidů.“ The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 68 (3): 542–547. doi:10.1210 / jcem-68-3-542. PMID 2537337.
- ^ Fiet, Jean; Le Bouc, Yves; Guéchot, Jérôme; Hélin, Nicolas; Maubert, Marie-Anne; Farabos, Dominique; Lamazière, Antonin (10. února 2017). „Profil kapalné chromatografie / tandemové hmotnostní spektrometrie 16 sérových steroidů, včetně 21-deoxykortizolu a 21-deoxykortikosteronu, pro léčbu vrozené hyperplazie nadledvin.“. Journal of the Endocrine Society. 1 (3): 186–201. doi:10.1210 / js.2016-1048. PMC 5686660. PMID 29264476.
- ^ van Rooyen D, Yadav R, Scott EE, Swart AC (květen 2020). „CYP17A1 vykazuje aktivitu 17αhydroxylázy / 17,20-lyázy vůči metabolitům 11β-hydroxyprogesteronu a 11-ketoprogesteronu v zadní bráně dráhy C11-oxy“. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 199: 105614. doi:10.1016 / j.jsbmb.2020.105614. PMID 32007561. S2CID 210955834.
- ^ Nagasaki, Keisuke; Takase, Kaoru; Numakura, Chikahiko; Homma, Keiko; Hasegawa, Tomonobu; Fukami, Maki (30. srpna 2020). "Fetální virilizace způsobená nadprodukcí nearomatizovatelných 11-okysličených steroidů C19 v mateřském nádoru nadledvin". Lidská reprodukce: deaa221. doi:10.1093 / humrep / deaa221. PMID 32862221.
- ^ Eckstein B, Borut A, Cohen S (duben 1987). "Metabolické dráhy pro tvorbu androstandiolu v nezralých mikrosomech varlete u potkanů". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Obecné předměty. 924 (1): 1–6. doi:10.1016/0304-4165(87)90063-8. PMID 3828389.
- ^ Wilson JD, Auchus RJ, Leihy MW, Guryev OL, Estabrook RW, Osborn SM, Shaw G, Renfree MB (únor 2003). „5alfa-androstan-3alfa, 17beta-diol se tvoří v mladých varlatech tammarského klokanového váčku cestou zahrnující 5alfa-pregnan-3alfa, 17alfa-diol-20-on jako klíčový meziprodukt“. Endokrinologie. 144 (2): 575–80. doi:10.1210 / cs.2002-220721. PMID 12538619.