T-kadherin - T-cadherin
 | tento článek může být pro většinu čtenářů příliš technická na to, aby je pochopili. Prosím pomozte to vylepšit na aby to bylo srozumitelné pro neodborníky, aniž by byly odstraněny technické podrobnosti. (Července 2017) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) |
T-kadherin také známý jako kadherin 13, H-kadherin (srdce) (CDH13) je jedinečným členem kadherin superrodina, protože postrádá transmembránové a cytoplazmatické domény a je ukotvena k buněčné membráně přes GPI Kotva. Klasické kadheriny jsou nezbytné pro kontakty buňka-buňka, dynamická regulace morfogenetický procesy v embryích a integritě tkání v dospělém organismu. Kadheriny fungují jako membránové receptory zprostředkování vnějších signálů, aktivace malých GTPasy a dráha beta-katenin / Wnt a výsledkem je dynamika cytoskelet reorganizace a změny v fenotyp.
T-kadherin je členem nadrodiny kadherinů zakotveným v GPI, který postrádá přímý kontakt s cytoskeletem, a proto se nepodílí na adhezi mezi buňkami. Je zapojen do lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) hormonální účinky na Ca2+-mobilizace a zvýšená migrace buněk i změny fenotypu. Přesné signální partnery a adaptorové proteiny pro T-kadherin zbývá objasnit.
Zprostředkování intracelulární signalizace ve vaskulárních buňkách
Ačkoli T-kadherin může zprostředkovat slabou adhezi v agregačních testech in vitro, nedostatek intracelulární domény naznačuje, že T-kadherin není zapojen do stabilní adheze buněk k buňkám. In vivo Na povrchu apikálních buněk kuřat byl detekován T-kadherin střevní epitel. V kulturách transfektovaný MDCS buňky, T-kadherin byl také exprimován apikálně, zatímco N-kadherin lokalizovaný bazolaterálně odpovídal zóně kontaktů buněk.
Apikální povrchová distribuce buněk T-kadherinu byla navržena k možnému doplnění T-kadherinu rozpoznávacími funkcemi. V konfluentních kulturách vaskulárních buněk byl T-kadherin distribuován rovnoměrně po celém povrchu buněk, na rozdíl od VE-kadherin, který byl omezen na spojení buněk. V migrujících cévních buňkách byl T-kadherin umístěn na náběžné hraně, jak odhalil konfokální mikroskopie. Distribuce T-kadherinu na buněčné membráně je omezena na lipidové rafty kde se společně lokalizuje s molekulami přenášejícími signál. Tyto údaje silně implikují T-kadherin spíše do intracelulární signalizace než do adheze.
Studium signalizačních účinků lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) v cévní hladké svaly (VSMC), byl izolován T-kadherin a identifikován jako nový LDL receptor pomocí lidského aortálního média a ligand-blot metoda. Vlastnosti T-kadherinu jako LDL receptoru se výrazně lišily od v současnosti známých typů LDL receptorů. Vazba LDL na T-kadherin vede k aktivaci Erk 1/2 tyrosinkináza a jaderná translokace NF-kappaB.
Nadměrná exprese T-kadherinu v EC usnadňuje spontánní migraci buněk, tvorbu stresových vláken a změnu fenotypu z klidového na promigratory. Exprese T-kadherinu vede k LDL-indukované migraci buněk exprimujících T-kadherin ve srovnání s kontrolou. Je pravděpodobné, že T-kadherin reguluje buněčnou migraci a fenotyp aktivací malého G-proteiny s následným aktin reorganizace. RhoA / ROCK aktivace je nezbytná pro kontrakci buněk, sestavení stresových vláken a inhibici šíření, zatímco Rac je nutný pro tvorbu membránových výčnělků a bohatý na aktiny lamellopodia na náběžné hraně migrujících buněk.
Funkce ve vaskulatuře
Funkce T-kadherinu in situ, za normálních podmínek a v patologii je stále do značné míry neznámý. T-kadherin je vysoce exprimován v srdci, aortální stěně, neuronech mozkové kůry a mícha a také v malých cévách v slezina a další orgány.
Exprese T-kadherinu je zvýšena v aterosklerotický léze a post-angioplastika restenóza —Podmínky spojené s patologickými angiogeneze. Exprese T-kadherinu je v EC upregulována, pericyty a VSMC aterosklerotických lézí.
Exprese T-kadherinu v arteriální stěně po balónkové angioplastice koreluje s pozdními stadii tvorby neointimy a shodou okolností s vrcholem v proliferaci a diferenciaci vaskulárních buněk. To je vysoce vyjádřeno v adventiciálu vasa vasorum poranění tepen, což naznačuje účast T-kadherinu v procesech angiogeneze po poranění cév. Tyto údaje implikují účast T-kadherinu na regulaci vaskulární funkce a remodelace; přesná role T-kadherinu v neointima formace a vývoj aterosklerózy jsou špatně pochopeny.
LDL není jediným ligandem pro T-kadherin. Vysokomolekulární (HMW) komplexy adiponektin byly navrženy jako specifický ligand pro T-kadherin. Adiponektin (adipocyt doplněk související protein 30 kDa ) je cytokin produkovaný tukovou tkání a jeho nedostatek je spojen s metabolickým syndromem, obezitou, cukrovka typu II a ateroskleróza. Vazba adiponektinu na T-kadherin na vaskulárních buňkách je spojena s aktivací NF-kappa B. V několika tkáních byly identifikovány dva membránové receptory adiponektinu se vzdálenou homologií se sedmi transmembránovými receptory spojenými s G-proteinem, konkrétně AdipoR1 a AdipoR2, avšak Tokijská univerzita oznámila, že zahajuje šetření anonymně podaných tvrzení o vyrobených a padělaných údajích o identifikace AdipoR1 a AdipoR2 v roce 2016.[5]
Regulace buněčného růstu
In vitro T-kadherin se podílí na regulaci buněčného růstu, přežití a proliferace. V kultivovaném VSMC a primárním astrocyty exprese T-kadherinu závisí na stavu proliferace s maximem při soutoku, což naznačuje jeho regulaci buněčného růstu kontaktní inhibicí. Známé mitogeny jako např růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF) -BB, epidermální růstový faktor (EGF) nebo růstový faktor podobný inzulínu (IGF) vyvolávají reverzibilní dávkově a časově závislé snížení exprese T-kadherinu v kultivovaných VSMC.
Exprese T-kadherinu vede k úplné inhibici růstu podkožního nádoru u nahých myší. Naočkování buněk exprimujících T-kadherin na plast potažený rekombinantními aminoterminálními fragmenty T-kadherinu vedlo k potlačení buněčného růstu a bylo zjištěno, že je spojeno se zvýšenou expresí p21. U C6 s nedostatkem T-kadherinu gliom buněčných linií, jeho nadměrná exprese vede k potlačení růstu p21CIP1 / WAF1 výroba a G2 zatčení.
Ztráta T-kadherinu v nádorových buňkách je spojena s malignitou nádoru, invazivitou a metastázami. Tudíž progrese nádoru v bazocelulární karcinom, kožní dlaždicový karcinom, malá buňka karcinom plic (NSCLC), rakovina vaječníků, rakovina slinivky, kolorektální karcinom koreluje s downregulace exprese T-kadherinu. v psoriasis vulgaris hyperproliferace keratinocyty také koreluje s downregulací exprese T-kadherinu. Mechanismus potlačení T-kadherinu je spojen s alelický ztráta nebo hypermethylace T-kadherinu promotor genů kraj.
Transfekce T-kadherinu negativní neuroblastom Buňky TGW a NH-12 s T-kadherinem vedou ke ztrátě mitogenní proliferativní odpověď na stimulaci růstu epidermálního růstového faktoru (EGF). Re-exprese T-kadherinu v lidských buňkách rakoviny prsu (MDAMB435) v kultuře, které původně neexprimují T-kadherin, má za následek změnu fenotypu z invazivní na normální morfologii podobnou epitelu. Předpokládalo se tedy, že T-kadherin funguje jako tumor-supresorový faktor; inaktivace T-kadherinu je spojena s malignitou nádoru, invazivitou a metastázami.
Avšak v jiných nádorech může exprese T-kadherinu podporovat růst nádoru a metastáza. U primárních plicních nádorů nebyla ztráta T-kadherinu přičítána přítomnosti metastáz v lymfatické uzliny a v osteosarkomy Exprese T-kadherinu korelovala s metastázami. Dále bylo zjištěno, že nadměrná exprese T-kadherinu je společným rysem vysoce kvalitního člověka astrocytomy a spojené s maligní transformací astrocytů. Hetezygosita pro NF1 (neurofibromatóza 1) supresor nádoru vedoucí ke sníženému připevnění a šíření a zvýšené motilitě se také shoduje s upregulovanou expresí T-kadherinu.
Data ukazují, že buňky HUVEC nadměrně exprimující T-kadherin po adenovirové infekci vstupují do S-fáze rychleji a vykazují zvýšený proliferační potenciál. Exprese T-kadherinu se zvyšuje v HUVEC za podmínek oxidační stres a produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) přispívá ke zvýšené expresi T-kadherinu. Nadměrná exprese T-kadherinu v HUVEC vede k vyšší fosforylace z Fosfatidylinositol 3-kináza (PIK3) - cíl Akt a mTOR - cíl p70S6K (regulátor dráhy přežití), což má za následek snížené hladiny kaspáza aktivace a zvýšené přežití po vystavení oxidačnímu stresu.[je zapotřebí objasnění ] Bylo navrženo, že ve vaskulárních buňkách plní T-kadherin ochrannou roli proti stresu apoptóza.
Nádorové buňky mohou regulovat genovou expresi v rostoucích cévách a jejich okolí stroma během neovaskularizace nádoru. Bylo zjištěno, že exprese T-kadherinu byla změněna v nádorových cévách: v Lewisův karcinom plicní metastázy byla exprese T-kadherinu zvýšena v krevních cévách pronikajících do nádoru, zatímco T-kadherin nebyl detekován v okolní nádorové tkáni. Při neovaskularizaci tumoru hepatocelulární karcinom (HCC) T-kadherin je nadregulován v intratumorální kapiláře endoteliální buněk, zatímco v okolní nádorové tkáni i v normálních játrech nebyl detekován žádný T-kadherin. Bylo prokázáno, že zvýšení exprese T-kadherinu v endoteliálních buňkách v HCC koreluje s progresí nádorů. Pravděpodobně by T-kadherin mohl hrát navigační roli v rostoucích nádorových cévách, které by při absenci kontaktní inhibice z stromální buňky, rostou do okolní nádorové tkáně.
Vedoucí molekuly ve vaskulárním a nervovém systému
T-kadherin byl původně klonován z mozku kuřecího embrya, kde byl implikován jako negativní vodítko pro motorický axon vyčnívající přes somitický sklerotom a pravděpodobně pro migraci buňky neurální lišty . Jako substrát nebo v rozpustné formě T-kadherin inhibuje neurit růst motorickými neurony in vitro podporující předpoklad, že T-kadherin působí jako negativní vodicí molekula ve vyvíjejícím se nervovém systému.
Vzhledem k tomu, že maximální exprese T-kadherinu byla pozorována v nervovém a kardiovaskulárním systému, je pravděpodobné, že se T-kadherin podílí také na vedení rostoucí cévy. Mechanismus negativního vedení zprostředkovaného T-kadherinem v nervovém systému zahrnuje homofilní interakci a kontaktní inhibici; v cévním systému se předpokládá, že krevní cévy exprimující T-kadherin by se vyhnuly tkáním exprimujícím T-kadherin.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000140945 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031841 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Tokijská univerzita vyšetřuje obvinění z manipulace s daty proti šesti významným výzkumným skupinám ScienceInsider, Dennis Normile, 20. září 2016
Bibliografie
 | Tento článek obsahuje seznam obecných Reference, ale zůstává z velké části neověřený, protože postrádá dostatečné odpovídající vložené citace. (Prosinec 2008) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) |
- Ranscht B, Dours-Zimmermann MT (1991). „T-kadherin, nová molekula adheze buněk kadherinu v nervovém systému postrádá konzervovanou cytoplazmatickou oblast“. Neuron. 7 (3): 391–402. doi:10.1016/0896-6273(91)90291-7. PMID 1654948.
- Angst BD, Marcozzi C, Magee AI (15. února 2001). „Nadrodina kadherinů: rozmanitost formy a funkce“. J. Cell Sci. 114 (Pt 4): 629–41. PMID 11171368.
- Angst BD, Marcozzi C, Magee AI (15. února 2001). „Nadrodina kadherinů“. J. Cell Sci. 114 (Pt 4): 625–6. PMID 11171365.
- Takeuchi T, Ohtsuki Y (2001). „Nedávný pokrok ve výzkumu T-kadherinu (CDH13, H-kadherinu)“. Histol. Histopathol. 16 (4): 1287–93. PMID 11642747.
Další čtení
- Takeuchi T, Ohtsuki Y (2002). „Nedávný pokrok ve výzkumu T-kadherinu (CDH13, H-kadherinu)“. Histol. Histopathol. 16 (4): 1287–93. PMID 11642747.
- Suzuki S, Sano K, Tanihara H (1991). „Rozmanitost rodiny kadherinů: důkazy o osmi nových kadherinech v nervové tkáni“. Cell Regul. 2 (4): 261–70. doi:10,1091 / mbc. 2.4.461. PMC 361775. PMID 2059658.
- Tanihara H, Sano K, Heimark RL a kol. (1995). „Klonování pěti lidských kadherinů objasňuje charakteristické rysy extracelulární domény kadherinu a poskytuje další důkazy pro dva strukturně odlišné typy kadherinu“. Cell Adhes. Commun. 2 (1): 15–26. doi:10.3109/15419069409014199. PMID 7982033.
- Lee SW (1996). "H-kadherin, nový kadherin s růstovými inhibičními funkcemi a sníženou expresí u lidské rakoviny prsu". Nat. Med. 2 (7): 776–82. doi:10,1038 / nm0796-776. PMID 8673923. S2CID 26741373.
- Tkachuk VA, Bochkov VN, Philippova MP, et al. (1998). "Identifikace atypického proteinu vázajícího lipoproteiny z hladkého svalstva lidské aorty jako T-kadherinu". FEBS Lett. 421 (3): 208–12. doi:10.1016 / S0014-5793 (97) 01562-7. PMID 9468307. S2CID 26099158.
- Kremmidiotis G, Baker E, Crawford J a kol. (1998). „Lokalizace lidských genů kadherinu do oblastí chromozomů vykazujících ztrátu heterozygotnosti související s rakovinou“. Genomika. 49 (3): 467–71. doi:10.1006 / geno.1998.5281. PMID 9615235.
- Philippova MP, Bochkov VN, Stambolsky DV, et al. (1998). „T-kadherin a molekuly přenášející signál se společně lokalizují v membránových doménách buněk hladkého svalstva cév bohatých na kaveolin“. FEBS Lett. 429 (2): 207–10. doi:10.1016 / S0014-5793 (98) 00598-5. PMID 9650591. S2CID 18838349.
- Sato M, Mori Y, Sakurada A a kol. (1998). „Gen H-kadherinu (CDH13) je inaktivován u lidské rakoviny plic.“ Hučení. Genet. 103 (1): 96–101. doi:10,1007 / s004390050790. PMID 9737784. S2CID 30812156.
- Sato M, Mori Y, Sakurada A a kol. (1999). „Polymorfismus dinukleotidových GT s opakováním v intronu 1 genu H-kadherinu (CDH13)“. J. Hum. Genet. 43 (4): 285–6. doi:10,1007 / s100380050093. PMID 9852687.
- Resink TJ, Kuzmenko YS, Kern F a kol. (2000). „LDL se váže na povrchově exprimovaný lidský T-kadherin v transfekovaných buňkách HEK293 a ovlivňuje homofilní interakce lepidla“. FEBS Lett. 463 (1–2): 29–34. doi:10.1016 / S0014-5793 (99) 01594-X. PMID 10601632. S2CID 5950399.
- Takeuchi T, Misaki A, Liang SB a kol. (2000). „Exprese T-kadherinu (CDH13, H-kadherin) v lidském mozku a jeho vlastnosti jako negativního regulátoru růstu epidermálního růstového faktoru v buňkách neuroblastomu“. J. Neurochem. 74 (4): 1489–97. doi:10.1046 / j.1471-4159.2000.0741489.x. PMID 10737605. S2CID 35138858.
- Niermann T, Kern F, Erne P, Resink T (2000). „Glykosylfosfatidylinositolová kotva lidského T-kadherinu váže lipoproteiny“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 276 (3): 1240–7. doi:10,1006 / bbrc.2000.3465. PMID 11027617.
- Ivanov D, Philippova M, Antropova J a kol. (2001). "Exprese buněčné adheze molekuly T-kadherinu v lidské vaskulatuře". Histochem. Cell Biol. 115 (3): 231–42. doi:10,1007 / s004180100252. PMID 11326751. S2CID 24818598.
- Zhou S, Matsuyoshi N, Liang SB a kol. (2002). "Exprese T-kadherinu v bazálních keratinocytech kůže". J. Invest. Dermatol. 118 (6): 1080–4. doi:10.1046 / j.1523-1747.2002.01795.x. PMID 12060406.
- Toyooka S, Toyooka KO, Harada K a kol. (2002). „Aberantní methylace oblasti promotoru CDH13 (H-kadherin) u kolorektálních rakovin a adenomů“. Cancer Res. 62 (12): 3382–6. PMID 12067979.
- Takeuchi T, Liang SB, Matsuyoshi N a kol. (2002). „Ztráta exprese T-kadherinu (CDH13, H-kadherinu) v kožním spinocelulárním karcinomu“. Laboratoř. Investovat. 82 (8): 1023–9. doi:10.1097 / 01.lab.0000025391.35798.f1. PMID 12177241.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH a kol. (2003). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 lidských a myších cDNA sekvencí plné délky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073 / pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Takeuchi T, Liang SB, Ohtsuki Y (2003). "Downregulace exprese nové molekuly kadherinu, T-kadherinu, v bazocelulárním karcinomu kůže". Mol. Karcinogen. 35 (4): 173–9. doi:10,1002 / mc. 10088. PMID 12489108. S2CID 20534335.
- Roman-Gomez J, Castillejo JA, Jimenez A a kol. (2003). „Kadherin-13, mediátor adheze buněk na buňkách závislý na vápníku, je při chronické myeloidní leukémii umlčen methylací a koreluje s rizikovým profilem před léčbou a cytogenetickou odpovědí na interferon alfa.“ J. Clin. Oncol. 21 (8): 1472–9. doi:10.1200 / JCO.2003.08.166. PMID 12697869.
externí odkazy
- T-kadherin v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- CDH13 umístění lidského genu v UCSC Genome Browser.
- CDH13 podrobnosti o lidském genu v UCSC Genome Browser.