Glycerátdehydrogenáza - Glycerate dehydrogenase

Glycerátdehydrogenáza
Glyoxylátreduktáza Hydroxypyruvátreduktáza.png
Glyoxylátreduktáza / hydroxypyruvát reduktáza. Kvartérní struktura 2 homodimerů GRHPR navázaných na NADPH a (D) -glycerát.
Identifikátory
EC číslo1.1.1.29
Číslo CAS9028-37-9
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

v enzymologie, a glycerátdehydrogenáza (ES 1.1.1.29 ) je enzym že katalyzuje the chemická reakce

(D) -glycerát + NAD+ hydroxypyruvát + NADH + H+

Tedy dva substráty tohoto enzymu jsou (R) -glycerát a NAD+, zatímco jeho 3 produkty jsou hydroxypyruvát, NADH, a H+. V přírodě však mají tyto enzymy také schopnost katalyzovat reverzní reakci. To znamená, hydroxypyruvát, NADH a H+ mohou působit jako substráty, zatímco (R) -glycerát a NAD+ se tvoří jako produkty. Dodatečně, NADPH může v této reakci nahradit NADH.[1]

Tento enzym patří do rodiny oxidoreduktázy, konkrétně těch, které působí na CH-OH skupinu dárce s NAD+ nebo NADP+ jako akceptor. The systematické jméno této třídy enzymů je (R) -glycerát: NAD+ oxidoreduktáza. Mezi další běžně používaná jména patří D-glycerátdehydrogenáza, a hydroxypyruvát reduktáza (kvůli reverzibilitě reakce). Tento enzym se účastní glycinu, serinu a threoninový metabolismus a metabolismus glyoxylátu a dikarboxylátu.

Struktura enzymu

Tato třída enzymu je součástí většího nadčeleď enzymů známých jako D-2-hydroxykyseliny dehydrogenázy.[2]Mnoho organismů z Hyphomicrobium methylovorum pro lidi mají nějakou formu glycerátdehydrogenázového proteinu. V současné době existuje několik struktur které byly vyřešeny pro tuto třídu enzymů, včetně těch pro dvě výše uvedené s PDB přístupový kód 1GDH, D-glycerátdehydrogenáza a lidský homolog glyoxylátreduktáza / hydroxypyruvát reduktáza (GRHPR), 2WWR.

Tyto studie přinesly lepší pochopení struktury a funkce těchto enzymů. Ukázalo se, že tyto proteiny jsou homodimerní enzymy.[3] To znamená, že jsou spojeny 2 identické proteiny, které tvoří jeden větší komplex. Aktivní místo se nachází v každé podjednotce mezi dvěma odlišnými globulárními doménami α / β / α, doménou vázající substrát a doménou vázající koenzym.[2] Tato doména vázající koenzym je o něco větší než doména vázající substrát a obsahuje NAD (P) Rossmann fold spolu s "dimerizační smyčka"který drží dvě podjednotky homodimeru pohromadě.[2] Kromě propojení dvou proteinů dohromady „dimerizační smyčka„každá podjednotka vyčnívá do aktivního místa druhé podjednotky a zvyšuje specificitu enzymu tím, že brání vazbě pyruvátu jako substrátu. Hydroxypyruvát je stále schopen vázat se na aktivní místo díky extra stabilizaci z vodíkových vazeb se sousedními aminoskupinami - zbytky kyselin.[2]

Glyoxylátreduktáza / hydroxypyruvát reduktáza

Biologický význam

Glyoxylátreduktáza / hydroxypyruvát reduktáza (GRHPR) je glycerátdehydrogenáza nacházející se převážně v játrech u lidí kódovaná genem GRHPR.[4] Pod fyziologické podmínky, je výroba D-glycerátu upřednostňována před jeho spotřebou jako substrátu. Poté může být převeden na 2-fosfoglycerát,[5] které pak mohou vstoupit do glykolýza, glukoneogeneze nebo serinová cesta.[6][7]

Jak název napovídá, protein kromě aktivity glycerátdehydrogenázy a hydroxypyruvát reduktázy vykazuje také glyoxylát reduktáza aktivita.[2] Schopnost GRHPR snížit glyoxylát na glykolát se nachází také v jiných homologech glycerátdehydrogenázy.[1] To je důležité pro intracelulární regulace hladin glyoxylátu, která má důležité lékařské důsledky. Jak již bylo zmíněno dříve, tyto enzymy mají schopnost používat jako koenzym buď NADH nebo NADPH. To jim dává výhodu oproti jiným enzymům, které mohou používat pouze jednu formu koenzymu. Laktátdehydrogenáza (LDH) je jeden takový enzym, který přímo soutěží s GRHPR o substráty a převádí glyoxylát na oxalát. Avšak vzhledem k relativně vysoké koncentraci NADPH ve srovnání s NADH za normální buněčné koncentrace je aktivita GRHPR vyšší než aktivita LDH, takže produkce glykolátu je dominantní.[2]

Lékařský význam

Primární hyperoxalurie je stav, který vede k nadprodukci šťavelan který v kombinaci s vápníkem vytváří oxalát vápenatý, hlavní složku ledvinových kamenů.[8][9] Primární hyperoxalurie typu 2 je způsobena kteroukoli z několika mutací genu GRHPR a vede k akumulaci oxalátu vápenatého v ledvinách, kostech a mnoha dalších orgánech.[8] Mutace GRHPR zabraňují jeho přeměně glyoxylátu na glykolát, což vede k hromadění glyoxylátu. Tento přebytek glyoxylátu je poté oxidován laktátdehydrogenáza k produkci oxalátu, který je charakteristický pro hyperoxalurii.

Reference

  1. ^ A b Schaftingen, Emile; Fancois Van Hoof (únor 1989). „Specifičnost koenzymu savčí jaterní D-glycerátdehydrogenázy“. European Journal of Biochemistry. 186 (1–2): 355–359. doi:10.1111 / j.1432-1033.1989.tb15216.x. PMID  2689175.
  2. ^ A b C d E F Booth, Michael; R. Connors; G. Rumsby; R. Leo Brady (18. května 2006). "Strukturní základ substrátové specificity v lidské glyoxylát reduktáze / hydroxypyruvát reduktáze". Journal of Molecular Biology. 360 (1): 178–189. doi:10.1016 / j.jmb.2006.05.018. PMID  16756993.
  3. ^ Goldberg, JD; Yoshida, T; Brick, P (4. března 1994). "Krystalová struktura NAD-dependentní D-glycerátdehydrogenázy při rozlišení 2,4 Á". Journal of Molecular Biology. 236 (4): 1123–40. doi:10.1016/0022-2836(94)90016-7. PMID  8120891.
  4. ^ Cregeen, DP; Williams, EL; Hulton, S; Rumsby, G (prosinec 2003). „Molekulární analýza genu pro glyoxylát reduktázu (GRHPR) a popis mutací, které jsou základem primární hyperoxalurie typu 2“. Lidská mutace. 22 (6): 497. doi:10,1002 / humu.9200. PMID  14635115. S2CID  39645821.
  5. ^ Liu, B; Hong, Y; Wu, L; Li, Z; Ni, J; Sheng, D; Shen, Y (září 2007). „Unikátní vysoce termostabilní 2-fosfoglycerát tvořící glycerátkinázu z hypertermofilního archeonu Pyrococcus horikoshii: genové klonování, exprese a charakterizace ". Extremophiles: Život v extrémních podmínkách. 11 (5): 733–9. doi:10.1007 / s00792-007-0079-9. PMID  17563835. S2CID  38801171.
  6. ^ Quayle, JR (únor 1980). „Mikrobiální asimilace sloučenin C1. Třináctá přednáška o medaili CIBA“. Transakce s biochemickou společností. 8 (1): 1–10. doi:10.1042 / bst0080001. PMID  6768606.
  7. ^ O'Connor, ML; Hanson, RS (listopad 1975). "Serinové transhydroxymethylázové izoenzymy z fakultativního methylotrofu". Journal of Bacteriology. 124 (2): 985–96. doi:10.1128 / JB.124.2.985-996.1975. PMC  235989. PMID  241747.
  8. ^ A b Mitsimponas, KT; Wehrhan, T; Falk, S; Wehrhan, F; Neukam, FW; Schlegel, KA (prosinec 2012). "Orální nálezy spojené s primární hyperoxalurií typu I". Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery. 40 (8): e301-6. doi:10.1016 / j.jcms.2012.01.009. PMID  22417769.
  9. ^ „Primární hyperoxalurie“. Citováno 4. března 2013.