Racemáza alfa-methylacyl-CoA - Alpha-methylacyl-CoA racemase
Racemáza alfa-methylacyl-CoA (AMACR) je enzym že u lidí je kódován AMACR gen.[5][6][7] AMACR katalyzuje následující chemická reakce:
- (2R) -2-methylacyl-CoA (2S) -2-methylacyl-CoA
v savčí buněk je enzym zodpovědný za přeměnu (2R) -methylacyl-CoA estery k jejich (2S) -methylacyl-CoA epimery a známé substráty, včetně esterů koenzymu A z kyselina pristanová (většinou odvozeno od kyselina fytanová, 3-methylová kyselina s rozvětveným řetězcem, která je hojně obsažena ve stravě) a žlučové kyseliny odvozené od cholesterolu. Tato transformace je nutná pro degradaci (2REstery) -methylacyl-CoA β-oxidací, která vyžaduje (2S) -epimer. Je známo, že je enzym lokalizován v peroxisomy a mitochondrie, o nichž je známo, že β-oxidují estery 2-methylacyl-CoA.[8][9]
Nomenklatura
alfa-methylacyl-CoA racemáza | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
EC číslo | 5.1.99.4 | ||||||||
Číslo CAS | 156681-44-6 | ||||||||
Databáze | |||||||||
IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
PRIAM | profil | ||||||||
PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
Tento enzym patří do rodiny izomerázy, konkrétně racemázy a epimerázy které působí na jiné sloučeniny. The systematické jméno této třídy enzymů je 2-methylacyl-CoA 2-epimeráza. Pokusy in vitro s lidským enzymem AMACR 1A ukazují, že oba (2S) - a (2REstery) -methyldekanoyl-CoA jsou substráty a jsou konvertovány enzymem s velmi podobnou účinností. Prodloužená inkubace buď substrátu s enzymem nastoluje rovnováhu s oběma substráty nebo produkty přítomnými v poměru téměř 1: 1. Mechanismus enzymu vyžaduje odstranění α-protonu 2-methylacyl-CoA za vzniku deprotonovaného meziproduktu (což je pravděpodobně enol nebo enolát[10]) následovanou nesteroidní reprotonací.[11] Tak se buď epimer převede na téměř 1: 1 směs obou izomerů po úplné přeměně substrátu.
Klinický význam
Snížená i zvýšená hladina enzymu u lidí souvisí s nemocemi.
Neurologická onemocnění
Snížení hladiny nebo aktivity proteinu vede k akumulaci (2R) -methyl mastných kyselin, jako jsou žlučové kyseliny, což způsobuje neurologické příznaky. Příznaky jsou podobné jako u dospělých Refsum nemoc a obvykle se objevují na konci dospívání nebo na počátku dvacátých let.[12]
První zdokumentovaný případ nedostatku AMACR byl hlášen v roce 2006. Tento nedostatek spadá do třídy poruch zvaných poruchy biogeneze peroxisomu (PBD), i když se zcela liší od ostatních peroxisomálních poruch a nesdílí klasické Porucha refsum příznaky. Nedostatek způsobí akumulaci kyselina pristanová, DHCA a EHCA a v menší míře Mastná kyselina s velmi dlouhým řetězcem a kyselina fytanová. Tento jev byl ověřen v roce 2002, kdy vědci uvedli určitý případ: „Jeho stav by byl zmeškán, kdyby neměřili koncentraci kyseliny pristanové.“ [13]
Nedostatek AMACR může způsobit mentální poškození, zmatenost, potíže s učením a poškození jater. Lze jej léčit dietní eliminací kyseliny pristanové a fytanové sníženým příjmem mléčných výrobků a masa, jako je hovězí, jehněčí a kuřecí maso. Dodržování stravy je však nízké kvůli stravovacím návykům a úbytku hmotnosti.[14][15]
Rakovina
Je spojena zvýšená hladina koncentrace a aktivity proteinu AMACR rakovina prostaty a enzym se široce používá jako a biomarker (v literatuře o rakovině znám jako P504S ) v bioptických tkáních. Z tkání rakoviny prostaty bylo identifikováno přibližně 10 různých variant lidské AMACR, které vycházejí z alternativního sestřihu mRNA. Některé z těchto variant sestřihu postrádají katalytické zbytky v aktivním místě nebo mají změny na C-konci, což je nutné pro dimerizace. Zvýšené hladiny AMACR jsou také spojeny s některými druhy rakoviny prsu, tlustého střeva a dalších, ale není jasné, jaká je role AMACR u těchto druhů rakoviny.[9][16][17]
Protilátky proti AMACR se používají v imunohistochemie předvést karcinom prostaty, protože enzym je v tomto typu nádoru značně nadměrně exprimován.[18]
Metabolismus ibuprofenu
Enzym je také zapojen do chirální inverzní dráhy, která se převádí ibuprofen, člen kyseliny 2-arylpropionové (2-APA) nesteroidní protizánětlivé léčivo rodina (NSAID) z R-enantiomer do S-enantiomer. Cesta je jednosměrná, protože pouze R-ibuprofen lze převést na ibuprofenoyl-CoA, který se poté epimerizuje pomocí AMACR. Přeměna S-ibuprofenoyl-CoA až SPředpokládá se, že -ibuprofen je prováděn jedním z mnoha lidských acyl-CoA thioesterázových enzymů (ACOT). Reakce má farmakologický význam, protože ibuprofen se obvykle používá jako racemická směs a léčivo se převádí na S-izomer po absorpci, který inhibuje aktivitu cyklooxygenáza enzymy a vyvolává protizánětlivý účinek. Bylo prokázáno, že lidský AMACR 1A epimerizuje další estery 2-APA-CoA,[19] což naznačuje společnou chirální inverzní cestu pro tuto třídu drog.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000242110 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022244 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: AMACR alfa-methylacyl-CoA racemáza“.
- ^ Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (září 1997). „Molekulární klonování druhů cDNA pro alfa-methylacyl-CoA racemázy potkaních a myších jater“. The Biochemical Journal. 326. 326 (3): 883–9. doi:10.1042 / bj3260883. PMC 1218746. PMID 9307041.
- ^ „P504S, a-methylacyl-CoA racemáza, AMACR“. Citováno 25. dubna 2012.
- ^ Schmitz W, Fingerhut R, Conzelmann E (červen 1994). "Čištění a vlastnosti alfa-methylacyl-CoA racemázy z potkaních jater". European Journal of Biochemistry / FEBS. 222 (2): 313–23. doi:10.1111 / j.1432-1033.1994.tb18870.x. PMID 8020470.
- ^ A b Lloyd MD, Darley DJ, Wierzbicki AS, Threadgill MD (březen 2008). „Alfa-methylacyl-CoA racemáza -„ temný “metabolický enzym je v centru pozornosti“. FEBS Journal. 275 (6): 1089–102. doi:10.1111 / j.1742-4658.2008.06290.x. PMID 18279392. S2CID 31870315.
- ^ Sharma S, Bhaumik P, Schmitz W, Venkatesan R, Hiltunen JK, Conzelmann E, Juffer AH, Wierenga RK (březen 2012). „Enolizační chemie thioester-dependentní racemázy: krystalová struktura 1,4 Á komplexu reakčního meziproduktu charakterizovaná podrobnými výpočty QM / MM“. The Journal of Physical Chemistry B. 116 (11): 3619–29. doi:10.1021 / jp210185m. PMID 22360758.
- ^ Darley DJ, Butler DS, Prideaux SJ, Thornton TW, Wilson AD, Woodman TJ, Threadgill MD, Lloyd MD (únor 2009). „Syntéza a použití izotopem značených substrátů pro mechanistické studium lidské alfa-methylacyl-CoA racemázy 1A (AMACR; P504S)“. Organická a biomolekulární chemie. 7 (3): 543–52. doi:10.1039 / b815396e. PMID 19156321.
- ^ Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees JE, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (únor 2000). „Mutace v genu kódujícím peroxisomální alfa-methylacyl-CoA racemázu způsobují senzorickou motorickou neuropatii na počátku dospělosti“. Genetika přírody. 24 (2): 188–91. doi:10.1038/72861. PMID 10655068. S2CID 22649743.
- ^ McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ (březen 2002). „Nový defekt peroxizomální funkce zahrnující kyselinu pristanovou: kazuistika“. Časopis neurologie, neurochirurgie a psychiatrie. 72 (3): 396–9. doi:10.1136 / jnnp.72.3.396. PMC 1737782. PMID 11861706.[mrtvý odkaz ]
- ^ Chedrawi A, Clark GD (08.03.2007). „Peroxisomal Disorders: Overview - eMedicine Neurology“. medscape.com. Archivováno z původního dne 2. března 2009. Citováno 2009-03-16.
- ^ Wanders RJ, Waterham HR, Leroy BP (2006-03-20). „Refsumova choroba“. GeneReviews - knihovna NCBI. Citováno 2009-03-16.
- ^ Ouyang B, Leung YK, Wang V, Chung E, Levin L, Bracken B, Cheng L, Ho SM (leden 2011). „Varianty sestřihu α-methylacyl-CoA racemázy a jejich exprese v normálních a maligních tkáních prostaty“. Urologie. 77 (1): 249.e1–7. doi:10.1016 / j.urology.2010.08.005. PMC 3051191. PMID 21195844.
- ^ Rubin MA, Bismar TA, Andrén O, Mucci L, Kim R, Shen R, Ghosh D, Wei JT, Chinnaiyan AM, Adami HO, Kantoff PW, Johansson JE (červen 2005). „Snížená exprese alfa-methylacyl CoA racemázy v lokalizovaném karcinomu prostaty je spojena se zvýšenou mírou biochemické recidivy a úmrtí specifického pro rakovinu“. Epidemiologie rakoviny, biomarkery a prevence. 14 (6): 1424–32. doi:10.1158 / 1055-9965.EPI-04-0801. PMID 15941951.
- ^ >Zhou M, Jiang Z, Epstein JI (2003). "Exprese a diagnostická využitelnost alfa-methylacyl-CoA-racemázy (P504S) u pěnivé žlázy a pseudohyperplastického karcinomu prostaty". Dopoledne. J. Surg. Pathol. 27 (6): 772–8. doi:10.1097/00000478-200306000-00007. PMID 12766580. S2CID 20098833.
- ^ Woodman TJ, Wood PJ, Thompson AS, Hutchings TJ, Steel GR, Jiao P, Threadgill MD, Lloyd MD (červenec 2011). „Chirální inverze 2-arylpropionyl-CoA esterů lidskou α-methylacyl-CoA racemázou 1A (P504S) - potenciální mechanismus pro protirakovinné účinky ibuprofenu“ (PDF). Chemická komunikace. 47 (26): 7332–4. doi:10.1039 / c1cc10763a. PMID 21614403.
externí odkazy
- Člověk AMACR umístění genomu a AMACR stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Další čtení
- Jiang Z, Woda BA, Wu CL, Yang XJ (srpen 2004). „Objev a klinické použití nového markeru rakoviny prostaty: alfa-methylacyl CoA racemáza (P504S)“. American Journal of Clinical Pathology. 122 (2): 275–89. doi:10.1309 / EJUY-UQPE-X1MG-68MK. PMID 15323145.
- Bautch S (srpen 1991). „Wisconsinský lékař zvolen jako národní symbol obětí lékařů“. Wisconsin Medical Journal. 90 (8): 485–7. PMID 1926890.
- Schmitz W, Albers C, Fingerhut R, Conzelmann E (srpen 1995). "Čištění a charakterizace alfa-methylacyl-CoA racemázy z lidských jater". European Journal of Biochemistry / FEBS. 231 (3): 815–22. doi:10.1111 / j.1432-1033.1995.tb20766.x. PMID 7649182.
- Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (září 1997). „Molekulární klonování druhů cDNA pro alfa-methylacyl-CoA racemázy potkaních a myších jater“. The Biochemical Journal. 326. 326 (3): 883–9. doi:10.1042 / bj3260883. PMC 1218746. PMID 9307041.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace knihovny cDNA obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees JE, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (únor 2000). „Mutace v genu kódujícím peroxisomální alfa-methylacyl-CoA racemázu způsobují senzorickou motorickou neuropatii na počátku dospělosti“. Genetika přírody. 24 (2): 188–91. doi:10.1038/72861. PMID 10655068. S2CID 22649743.
- Kotti TJ, Savolainen K, Helander HM, Yagi A, Novikov DK, Kalkkinen N, Conzelmann E, Hiltunen JK, Schmitz W (červenec 2000). „U myší alfa-methylacyl-CoA racemázy je stejný genový produkt současně umístěn v mitochondriích a peroxisomech.“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (27): 20887–95. doi:10,1074 / jbc.M002067200. PMID 10770938.
- Amery L, Fransen M, De Nys K, Mannaerts GP, Van Veldhoven PP (listopad 2000). "Mitochondriální a peroxisomální cílení 2-methylacyl-CoA racemázy u lidí". Journal of Lipid Research. 41 (11): 1752–9. PMID 11060344.
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (listopad 2000). „Klonování DNA pomocí in vitro místně specifické rekombinace“. Výzkum genomu. 10 (11): 1788–95. doi:10,1101 / gr. 143000. PMC 310948. PMID 11076863.
- Rubin MA, Zhou M, Dhanasekaran SM, Varambally S, Barrette TR, Sanda MG, Pienta KJ, Ghosh D, Chinnaiyan AM (duben 2002). „alfa-methylacyl koenzym A racemáza jako tkáňový biomarker pro rakovinu prostaty“. JAMA. 287 (13): 1662–70. doi:10.1001 / jama.287.13.1662. PMID 11926890.
- Luo J, Zha S, Gage WR, Dunn TA, Hicks JL, Bennett CJ, Ewing CM, Platz EA, Ferdinandusse S, Wanders RJ, Trent JM, Isaacs WB, De Marzo AM (duben 2002). „Alfa-methylacyl-CoA racemáza: nový molekulární marker pro rakovinu prostaty“. Výzkum rakoviny. 62 (8): 2220–6. PMID 11956072.
- Zhou M, Chinnaiyan AM, Kleer CG, Lucas PC, Rubin MA (červenec 2002). „Alfa-methylacyl-CoA racemáza: nový nádorový marker nadměrně exprimovaný u několika lidských rakovin a jejich prekurzorových lézí“. American Journal of Surgical Pathology. 26 (7): 926–31. doi:10.1097/00000478-200207000-00012. PMID 12131161. S2CID 23042229.
- Kuefer R, Varambally S, Zhou M, Lucas PC, Loeffler M, Wolter H, Mattfeldt T, Hautmann RE, Gschwend JE, Barrette TR, Dunn RL, Chinnaiyan AM, Rubin MA (září 2002). „racemáza alfa-methylacyl-CoA: hladiny exprese tohoto nového biomarkeru rakoviny závisí na diferenciaci nádoru“. American Journal of Pathology. 161 (3): 841–8. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 64244-7. PMC 1867250. PMID 12213712.
- Varambally S, Dhanasekaran SM, Zhou M, Barrette TR, Kumar-Sinha C, Sanda MG, Ghosh D, Pienta KJ, Sewalt RG, Otte AP, Rubin MA, Chinnaiyan AM (říjen 2002). „Polycombový protein skupiny EZH2 se podílí na progresi rakoviny prostaty“ (PDF). Příroda. 419 (6907): 624–9. Bibcode:2002 Natur.419..624V. doi:10.1038 / nature01075. hdl:2027.42/62896. PMID 12374981. S2CID 4414767.
- Leav I, McNeal JE, Ho SM, Jiang Z (březen 2003). „Exprese alfa-methylacyl-CoA racemázy (P504S) při vývoji karcinomů v benigní hyperplazii prostaty a při rakovině přechodové zóny“. Lidská patologie. 34 (3): 228–33. doi:10.1053 / hupa.2003.42. PMID 12673556.
- Shen-Ong GL, Feng Y, Troyer DA (červen 2003). „Expresní profilování identifikuje nový alfa-methylacyl-CoA racemázový exon s homologií fumarát hydratázy“. Výzkum rakoviny. 63 (12): 3296–301. PMID 12810662.
- Zha S, Ferdinandusse S, Denis S, Wanders RJ, Ewing CM, Luo J, De Marzo AM, Isaacs WB (listopad 2003). „Alfa-methylacyl-CoA racemáza jako modulátor růstu nezávislý na androgenu u rakoviny prostaty“. Výzkum rakoviny. 63 (21): 7365–76. PMID 14612535.