WNT4 - WNT4
WNT4 je vylučovaný protein, který je u lidí kódován Wnt4 gen, nalezený na chromozomu 1.[5][6] Podporuje vývoj ženského pohlaví a potlačuje vývoj mužského pohlaví. Ztráta funkce může mít vážné následky, například obrácení pohlaví mezi muži a ženami.
Funkce
The WNT Genová rodina se skládá ze strukturně příbuzných genů, které kódují vylučované signální proteiny. Tyto proteiny byly zahrnuty do onkogeneze a v několika vývojových procesech, včetně regulace buněčného osudu a embryogeneze.[5]
Těhotenství
WNT4 je zapojena do několika rysů těhotenství jako následného cíle BMP2. Reguluje například proliferaci, přežití a diferenciaci stromálních buněk endometria.[7] Všechny tyto procesy jsou nezbytné pro vývoj embrya. Ablace u samic myší vede k subfertilitě s defekty v implantace a decidualizace. Například dochází ke snížení odezvy na progesteron signalizace. Dále postnatální Diferenciace dělohy je charakterizována snížením počtu žláz a stratifikací luminálního epitelu.[7]
Sexuální vývoj
Časné pohlavní žlázy
Gonády vznikají zesílením coelomic epitel, který se nejprve jeví jako více buněčných vrstev. Později se zavazují k určení pohlaví a za normálních okolností se stanou buď ženskými, nebo mužskými. Bez ohledu na pohlaví je však WNT4 potřebný pro buněčnou proliferaci.[8] V myších pohlavních žlázách byla detekována pouze jedenáct dní poté oplodnění. Pokud je u myší XY nedostatek, dochází ke zpoždění Sertoliho buňka diferenciace. Navíc dochází ke zpoždění při tvorbě pohlavních šňůr. Tyto problémy jsou obvykle kompenzovány při narození.[8]
WNT4 také interaguje s RSPO1 na začátku vývoje. Pokud jsou oba u myší XY nedostatečné, výsledkem je menší exprese SRY a navazující cíle.[8] Dále částka SOX9 je snížena a jsou nalezeny vady vaskularizace. Výsledkem těchto jevů je varle hypoplázie. K obrácení pohlaví mezi muži a ženami však nedochází, protože Leydigovy buňky zůstat normální. Jsou udržovány steroidogenními buňkami, nyní nepotlačenými.[8]
Vaječníky
WNT4 je vyžadován pro vývoj ženského pohlaví. Po sekreci se váže na Zmačkané receptory, aktivující řadu molekulárních drah. Jedním důležitým příkladem je stabilizace β katenin, což zvyšuje expresi cílových genů.[9] Například je nyní kódován TAFIIs 105, což je podjednotka proteinu vázajícího TATA RNA polymeráza v buňky vaječníkových folikulů. Bez ní mají samice myší malé vaječníky s méně zralými folikuly. Kromě toho výroba SOX9 je blokován.[10] U lidí také WNT4 potlačuje 5-α reduktáza aktivita, která převádí testosteron do dihydrotestosteron. Vnější mužské genitálie se proto netvoří. Navíc přispívá k tvorbě Müllerian potrubí, předchůdce ženských reprodukčních orgánů.[9]
Mužský sexuální vývoj
Pro vývoj mužského pohlaví je nutná absence WNT4. FGF signalizace potlačuje WNT4, působící ve smyčce dopředného spouštění spuštěné SOX9. Pokud je tato signalizace u myší XY nedostatečná, ženské geny nejsou potlačeny.[11] Bez č FGF2, došlo k částečnému obrácení pohlaví. Bez č FGF9, došlo k úplnému obrácení pohlaví. Oba případy jsou však zachráněny odstraněním WNT4. U těchto dvojitých mutantů výsledný somatické buňky jsou normální.[11]
Ledviny
WNT4 je nezbytný pro nefrogenezi. Reguluje ledvinový tubul indukce a mezenchymální na epiteliální transformaci v kortikální oblasti. Kromě toho ovlivňuje osud dřeně stroma během vývoje. Bez ní je α aktin hladkého svalstva výrazně snížen. Tento výskyt způsobuje pericyt nedostatek kolem cév, což vede k poruše zrání. WNT4 pravděpodobně funguje aktivací BMP4, známý faktor diferenciace hladkého svalstva.[12]
Svaly
WNT4 přispívá k tvorbě neuromuskulární spojení u obratlovců. Výraz je vysoký během vytváření prvního synaptický kontakty, ale následně downregulované.[13] Ztráta funkce navíc způsobuje 35% pokles počtu acetylcholinové receptory. Nadměrná exprese však způsobuje nárůst. Tyto události mění složení vláken s produkcí pomalejších vláken. Konečně Pižmo je receptor pro WNT4, aktivovaný prostřednictvím fosforylace tyrosinu. Obsahuje podobnou doménu CRD jako Zmačkané receptory.[13]
Plíce
WNT4 je také spojován s tvorbou plic a hraje roli při tvorbě dýchací systém. Když je WNT4 vyřazen, existuje mnoho problémů, které se vyskytují ve vývoji plic. Ukázalo se, že když je WNT4 vyřazen, vytvořené plicní pupeny se zmenší a jejich množení se značně sníží, což způsobí nedostatečně rozvinutý nebo neúplný vývoj plic. Způsobuje také tracheální abnormality, protože ovlivňuje tvorbu kroužku tracheální chrupavky. A konečně, absence WNT4 také ovlivňuje expresi jiných genů, které fungují ve vývoji plic, jako je Sox9 a FGF9.[14]
Klinický význam
Nedostatek
Je známo, že několik mutací způsobuje ztrátu funkce ve WNT4. Jedním příkladem je heterozygotní přechod C na T v exonu 2.[15] To způsobí substituci argininu na cystein v aminokyselinové poloze 83, konzervované místo. Tvorba nelegitimních sulfidových vazeb vytváří špatně poskládaný protein, což vede ke ztrátě funkce. U XX lidí se WNT4 nyní nemůže stabilizovat β-katenin.[15] Dále steroidogenní enzymy jako CYP17A1 a HSD3B2 nejsou potlačeny, což vede k nárůstu testosteron Výroba. Spolu s tímto přebytkem androgenu nemají pacientky žádné dělohy. Jiné Müllerianské abnormality však nebyly nalezeny. Tato porucha je proto odlišná od klasické Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauserův syndrom.[15]
SERKAL syndrom
Naruší se syntéza WNT4 u XX lidí SERKAL syndrom. Genetická mutace je homozygotní přechod C na T v pozici 341 cDNA.[9] To způsobí substituci zbytku alaninu na valin v poloze 114 aminokyseliny, což je místo vysoce konzervované ve všech organismech, včetně zebrafish a Drosophila. Výsledkem je ztráta funkce, která ovlivňuje stabilitu mRNA. Nakonec to způsobí obrácení ženského a mužského pohlaví.[9]
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauserův syndrom
WNT4 byl jasně zapleten do atypické verze Syndrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrom u XX lidí. Genetická mutace způsobí, že leucin substituuje prolinový zbytek v aminokyselinové poloze 12.[16] Tento výskyt snižuje intranukleární hladiny β-kateninu. Kromě toho odstraňuje inhibici steroidogenních enzymů, jako je 3β-hydroxysteriod dehydrogenáza a 17α-hydroxyláza. Pacienti obvykle mají dělohu hypoplázie, který je spojen s biologickými příznaky nadbytku androgenu. Kromě toho se často vyskytují Müllerovské abnormality.[16]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000162552 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000036856 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: rodina bezkřídlých MMTV integračních webů“.
- ^ Huguet EL, McMahon JA, McMahon AP, Bicknell R, Harris AL (květen 1994). "Diferenciální exprese lidských Wnt genů 2, 3, 4 a 7B v buněčných liniích lidského prsu a normálních a chorobných stavech lidské prsní tkáně". Výzkum rakoviny. 54 (10): 2615–21. PMID 8168088.
- ^ A b Franco HL, Dai D, Lee KY, Rubel CA, Roop D, Boerboom D, Jeong JW, Lydon JP, Bagchi IC, Bagchi MK, DeMayo FJ (duben 2011). „WNT4 je klíčovým regulátorem normálního postnatálního vývoje dělohy a signalizace progesteronu během implantace a decidualizace embryí u myši“. FASEB Journal. 25 (4): 1176–87. doi:10.1096 / fj.10-175349. PMC 3058697. PMID 21163860.
- ^ A b C d Chassot AA, Bradford ST, Auguste A, Gregoire EP, Pailhoux E, de Rooij DG, Schedl A, Chaboissier MC (prosinec 2012). „WNT4 a RSPO1 jsou společně vyžadovány pro buněčnou proliferaci v časné myší gonádě“. Rozvoj. 139 (23): 4461–72. doi:10,1242 / dev.078972. PMID 23095882.
- ^ A b C d Mandel H, Shemer R, Borochowitz ZU, Okopnik M, Knopf C, Indelman M, Drugan A, Tiosano D, Gershoni-Baruch R, Choder M, Sprecher E (leden 2008). „SERKAL syndrom: autosomálně-recesivní porucha způsobená mutací ztráty funkce v WNT4“. American Journal of Human Genetics. 82 (1): 39–47. doi:10.1016 / j.ajhg.2007.08.005. PMC 2253972. PMID 18179883.
- ^ Gilbert, Scott (2010). Vývojová biologie (9. vydání). Massachusetts: Sinauer Associates.
- ^ A b Jameson SA, Lin YT, Capel B (říjen 2012). „Vývoj varlat vyžaduje potlačení Wnt4 signalizací Fgf“. Vývojová biologie. 370 (1): 24–32. doi:10.1016 / j.ydbio.2012.06.009. PMC 3634333. PMID 22705479.
- ^ Itäranta P, Chi L, Seppänen T, Niku M, Tuukkanen J, Peltoketo H, Vainio S (květen 2006). „Signalizace Wnt-4 se podílí na řízení osudu buněk hladkého svalstva prostřednictvím Bmp-4 v dřeňovém stromatu vyvíjející se ledviny“. Vývojová biologie. 293 (2): 473–83. doi:10.1016 / j.ydbio.2006.02.019. PMID 16546160.
- ^ A b Strochlic L, Falk J, Goillot E, Sigoillot S, Bourgeois F, Delers P, Rouvière J, Swain A, Castellani V, Schaeffer L, Legay C (2012). „Wnt4 se podílí na tvorbě neuromuskulárního spojení obratlovců“. PLOS ONE. 7 (1): e29976. doi:10.1371 / journal.pone.0029976. PMC 3257248. PMID 22253844.
- ^ Caprioli A, Villasenor A, Wylie LA, Braitsch C, Marty-Santos L, Barry D, Karner CM, Fu S, Meadows SM, Carroll TJ, Cleaver O (říjen 2015). „Wnt4 je nezbytný pro normální vývoj plic savců“. Vývojová biologie. 406 (2): 222–34. doi:10.1016 / j.ydbio.2015.08.017. PMID 26321050.
- ^ A b C Biason-Lauber A, De Filippo G, Konrad D, Scarano G, Nazzaro A, Schoenle EJ (leden 2007). „Nedostatek WNT4 - klinický fenotyp odlišný od klasického syndromu Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser: kazuistika“. Lidská reprodukce. 22 (1): 224–9. doi:10.1093 / humrep / del360. PMID 16959810.
- ^ A b Sultan C, Biason-Lauber A, Philibert P (leden 2009). „Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauserův syndrom: nedávné klinické a genetické nálezy“. Gynekologická endokrinologie. 25 (1): 8–11. doi:10.1080/09513590802288291. PMID 19165657.
Další čtení
- Uno S, Zembutsu H, Hirasawa A, Takahashi A, Kubo M, Akahane T, Aoki D, Kamatani N, Hirata K, Nakamura Y (srpen 2010). „Celomanomová asociační studie identifikuje genetické varianty v lokusu CDKN2BAS spojené s endometriózou v japonštině“. Genetika přírody. 42 (8): 707–10. doi:10,1038 / ng.612. PMID 20601957.
- Kvell K, Varecza Z, Bartis D, Hesse S, Parnell S, Anderson G, Jenkinson EJ, Pongracz JE (květen 2010). Hansen IA (ed.). „Wnt4 a LAP2alpha jako kardiostimulátory stárnutí epitelu brzlíku“. PLOS ONE. 5 (5): e10701. doi:10.1371 / journal.pone.0010701. PMC 2872673. PMID 20502698.
- Kuulasmaa T, Jääskeläinen J, Suppola S, Pietiläinen T, Heikkilä P, Aaltomaa S, Kosma VM, Voutilainen R (říjen 2008). "Exprese mRNA WNT-4 v lidských adrenokortikálních nádorech a kultivovaných buňkách nadledvin". Hormonální a metabolický výzkum. 40 (10): 668–73. doi:10.1055 / s-2008-1078716. PMID 18553255.
- Philibert P, Biason-Lauber A, Rouzier R, Pienkowski C, Paris F, Konrad D, Schoenle E, Sultan C (březen 2008). „Identifikace a funkční analýza nové mutace genu WNT4 u 28 dospívajících dívek s primární amenoreou a abnormalitami müllerianského vývodu: francouzská kolaborativní studie“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 93 (3): 895–900. doi:10.1210 / jc.2007-2023. PMID 18182450.
- Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Weinberg CR, Christensen K, Boyles AL, Daack-Hirsch S, Nguyen TT, Christiansen L, Lidral AC, Murray JC (červenec 2010). Reitsma PH (ed.). „Mateřské geny a rozštěpy obličeje u potomků: komplexní hledání genetických asociací ve dvou populačních rozštěpových studiích ze Skandinávie“. PLOS ONE. 5 (7): e11493. doi:10.1371 / journal.pone.0011493. PMC 2901336. PMID 20634891.
- Ravel C, Lorenço D, Dessolle L, Mandelbaum J, McElreavey K, Darai E, Siffroi JP (duben 2009). „Mutační analýza rodiny genů WNT u žen se syndromem Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser“. Plodnost a sterilita. 91 (4 doplňky): 1604–7. doi:10.1016 / j.fertnstert.2008.12.006. PMID 19171330.
- Yerges LM, Klei L, Cauley JA, Roeder K, Kammerer CM, Moffett SP, Ensrud KE, Nestlerode CS, Marshall LM, Hoffman AR, Lewis C, Lang TF, Barrett-Connor E, Ferrell RE, Orwoll ES, Zmuda JM ( Prosince 2009). „Studie asociace s vysokou hustotou 383 kandidátských genů pro volumetrickou BMD u krčku femuru a bederní páteře u starších mužů“. Journal of Bone and Mineral Research. 24 (12): 2039–49. doi:10,1359 / jbmr.090524. PMC 2791518. PMID 19453261.
- Wan X, Ji W, Mei X, Zhou J, Liu JX, Fang C, Xiao W (únor 2010). Riley B (ed.). "Regulace negativní zpětné vazby signalizace Wnt4 pomocí EAF1 a EAF2 / U19". PLOS ONE. 5 (2): e9118. doi:10.1371 / journal.pone.0009118. PMC 2817739. PMID 20161747.
- Memarian A, Hojjat-Farsangi M, Asgarian-Omran H, Younesi V, Jeddi-Tehrani M, Sharifian RA, Khoshnoodi J, Razavi SM, Rabbani H, Shokri F (prosinec 2009). "Variace exprese genů WNT v různých podtypech chronické lymfocytární leukémie". Leukémie a lymfom. 50 (12): 2061–70. doi:10.3109/10428190903331082. PMID 19863181.
- Kelly JM, Kleemann DO, Rudiger SR, Walker SK (prosinec 2007). „Účinky stupně komplexu oocytů a kumulů a interakce mezi stupni na produkci blastocyst u krávy, bahnice a jehněčího masa“. Reprodukce u domácích zvířat = Zuchthygiene. 42 (6): 577–82. doi:10.1111 / j.1439-0531.2006.00823.x. PMID 17976063.
- Flahaut M, Meier R, Coulon A, Nardou KA, Niggli FK, Martinet D, Beckmann JS, Joseph JM, Mühlethaler-Mottet A, Gross N (červen 2009). „Wnt receptor FZD1 zprostředkovává chemorezistenci v neuroblastomu prostřednictvím aktivace dráhy Wnt / beta-katenin“. Onkogen. 28 (23): 2245–56. doi:10.1038 / dne 200.80. PMID 19421142.
- Altchek A, Deligdisch L (červen 2010). "Nedoceněný gen Wnt-4". Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. 23 (3): 187–91. doi:10.1016 / j.jpag.2009.10.001. PMID 20060343.
- Yoshida T, Kitaura H, Hagio Y, Sato T, Iguchi-Ariga SM, Ariga H (duben 2008). "Negativní regulace signálu Wnt pomocí MM-1 prostřednictvím inhibice exprese genu wnt4". Experimentální výzkum buněk. 314 (6): 1217–28. doi:10.1016 / j.yexcr.2008.01.002. PMID 18281035.
- O'Shaughnessy PJ, Baker PJ, Monteiro A, Cassie S, Bhattacharya S, Fowler PA (prosinec 2007). „Vývojové změny v počtu lidských fetálních testikulárních buněk a hladinách poselské ribonukleové kyseliny během druhého trimestru“ (PDF). The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 92 (12): 4792–801. doi:10.1210 / jc.2007-1690. PMID 17848411.
- Vainio SJ (2003). "Nefrogeneze regulována signalizací Wnt". Journal of Nephrology. 16 (2): 279–85. PMID 12768078.
- Christopoulos P, Gazouli M, Fotopoulou G, Creatsas G (listopad 2009). „Úloha genů ve vývoji Mullerianských anomálií: kde jsme dnes?“. Porodnický a gynekologický průzkum. 64 (11): 760–8. doi:10.1097 / OGX.0b013e3181bea203. PMID 19849868.
- Miyakoshi T, Takei M, Kajiya H, Egashira N, Takekoshi S, Teramoto A, Osamura RY (2008). „Exprese Wnt4 v adenomech lidské hypofýzy reguluje aktivaci dráhy nezávislé na beta-kateninu“. Endokrinní patologie. 19 (4): 261–73. doi:10.1007 / s12022-008-9048-9. PMID 19034702.
- Drummond JB, Reis FM, Boson WL, Silveira LF, Bicalho MA, De Marco L (září 2008). „Molekulární analýza genu WNT4 u 6 pacientů se syndromem Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser“. Plodnost a sterilita. 90 (3): 857–9. doi:10.1016 / j.fertnstert.2007.07.1319. PMID 18001722.
- Jääskeläinen M, Prunskaite-Hyyryläinen R, Naillat F, Parviainen H, Anttonen M, Heikinheimo M, Liakka A, Ola R, Vainio S, Vaskivuo TE, Tapanainen JS (duben 2010). „WNT4 je exprimován ve vaječnících lidského plodu a dospělých a jeho signalizace přispívá k přežití buněk vaječníků“ (PDF). Molekulární a buněčná endokrinologie. 317 (1–2): 106–11. doi:10.1016 / j.mce.2009.11.013. PMID 19962424.
- Mandel H, Shemer R, Borochowitz ZU, Okopnik M, Knopf C, Indelman M, Drugan A, Tiosano D, Gershoni-Baruch R, Choder M, Sprecher E (leden 2008). „SERKAL syndrom: autosomálně-recesivní porucha způsobená mutací ztráty funkce v WNT4“. American Journal of Human Genetics. 82 (1): 39–47. doi:10.1016 / j.ajhg.2007.08.005. PMC 2253972. PMID 18179883.
- Thrasivoulou C, Millar M, Ahmed A (prosinec 2013). „Aktivace intracelulárního vápníku několika ligandy Wnt a translokace β-kateninu do jádra: konvergentní model drah Wnt / Ca2 + a Wnt / β-katenin“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (50): 35651–9. doi:10,1074 / jbc.M112.437913. PMC 3861617. PMID 24158438.
externí odkazy
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW entry on 46, XY Disorder of Sex Development and 46, XY Complete Gonadal Dysgenesis
- OMIM entries on 46, XY Disorder of Sex Development and 46, XY Complete Gonadal Dysgenesis
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.