WNT5A - WNT5A
Protein Wnt-5a je protein že u lidí je kódován WNT5A gen.[5][6]
Funkce
Rodina genů WNT se skládá ze strukturně příbuzných genů, které kódují sekretovaný signální lipid modifikovaný glykoproteiny. Tyto proteiny byly zahrnuty do onkogeneze a v několika vývojových procesech, včetně regulace buněčného osudu a vzorování během embryogeneze.[7] Tento gen je členem rodiny genů WNT. WNT5A je vysoce vyjádřen v dermální papilla depilované kůže. Kóduje protein vykazující 98%, 98% a 87% aminokyselinovou identitu s myší, potkanem a proteinem xenopus Wnt5a. Wnts, konkrétně Wnt5a, také pozitivně korelovaly a podílely se na zánětlivých onemocněních, jako je revmatoidní artritida, tuberkulóza a ateroskleróza. Ústředním hráčem a aktivním sekretorem Wnt5a jak u rakoviny, tak u těchto zánětlivých onemocnění jsou makrofágy.[8][9] Experimenty prováděné na embryích Xenopus laevis zjistily, že lidský frizzled-5 (hFz5) je receptorem pro ligand Wnt5a a signalizace Wnt5a / hFz5 zprostředkovává indukci osy.[6] Bylo však také prokázáno, že nekanonická Wnt5a se váže na Ror1 / 2, RYK a RTK v závislosti na kontextu buněk a receptorů a zprostředkovává řadu funkcí od buněčné proliferace, polarity, diferenciace a apoptózy.[10][11]
Rozvoj
Gen Wnt5a je také klíčovou složkou zadního vývoje ženského reprodukčního traktu, vývoje děložních žláz postnatálně a procesu buněčných a molekulárních odpovědí zprostředkovaných estrogenem.[12] Wnt5a je exprimován v endometriálním stromatu savčích ženských reprodukčních cest a je vyžadován při vývoji zadní tvorby Müllerianových kanálků (děložního čípku, pochvy).[13] Studii absence Wnt5a provedli Mericskay et al. na myších a ukázaly, že lze snadno identifikovat přední struktury odvozené od Müllerianů (vejcovody a rohy dělohy) a chybí struktury odvozené od zadního čípku (děložního čípku a pochvy), což ukazuje, že tento gen je podmínkou jeho vývoje.[12] Dalšími členy rodiny WNT, které jsou potřebné pro vývoj reprodukčního traktu, jsou Wnt4 a Wnt7a.[13] Selhání vývoje reprodukčního traktu bude mít za následek neplodnost. Za tuto tvorbu není zodpovědný pouze gen WNT5A, ale také významná pro postnatální produkci děložních žláz, jinak známá jako adenogeneze, která je nezbytná pro funkci dospělých.[12] Kromě těchto dvou vývojů Wnt5a to bylo nutné pro kompletní proces buněčných a molekulárních odpovědí zprostředkovaných estrogenem.[12]
Wnt ligandy
Wnt ligandy jsou klasicky popsány tak, že působí autokrinně / parakrinně.[14][15][16] Wnts jsou také hydrofobní s významnou posttranslační palmitoylací a glykosylací.[17][18] Tyto posttranslační modifikace jsou důležité pro ukotvení k extracelulárním lipoproteinovým částicím, které jim umožňuje systémově cestovat.[19][20] Navíc, kvůli vysokému stupni sekvenční homologie mezi Wnts je mnoho charakterizováno svými následnými akcemi.
Klinický význam
Rakovina
Wnt5a je zapojen do mnoha různých typů rakoviny.[21] Mezi agresivitou rakoviny a signalizací up-regulace nebo down-regulace Wnt5a však nedochází ke konzistentní korelaci. Ukázalo se, že gen WNT5A kóduje dvě odlišné izoformy, každá s jedinečnými funkcemi v kontextu rakoviny.[22] Tyto dvě izoformy se označují jako Wnt5a-dlouhá (Wnt5a-L) a Wnt5a-krátká (Wnt5a-S), protože Wnt5a-L je o 18 aminokyselin delší než Wnt5a-S.[22] Zdá se, že těchto 18 aminokyselin má v rakovině kontrastní roli. Specificky Wnt5a-L inhibuje proliferaci a Wnt5a-S zvyšuje proliferaci.[22] To může vysvětlovat nesrovnalosti týkající se role Wnt5a u různých druhů rakoviny; význam těchto dvou izoforem však není zcela jasný.[23] Zvýšené hladiny beta-kateninu jak v primárních, tak v metastázách maligního melanomu byly korelovány se zlepšeným přežitím a snížením buněčných markerů proliferace.[24]
Kardiovaskulární onemocnění
Stále více důkazů implikuje Wnt5a u chronických zánětlivých poruch.[25] Zejména Wnt5a se podílí na ateroskleróze.[26] [27]Již dříve bylo popsáno, že existuje souvislost mezi expresí mRNA Wnt5a a proteinem a histopatologickou závažností lidských aterosklerotických lézí, jakož i společnou expresí Wnt5a a TLR4 v pěnových buňkách / makrofázích myších a lidských aterosklerotických lézí.[28][29] Úloha proteinů Wnt v procesu a vývoji zánětu u aterosklerózy a jiných zánětlivých stavů však dosud není jasná.
Terapeutika
Mezi výhody cílení na tuto signální cestu patří:[30]
• Mnoho současných protinádorových léků zaměřených na DNA s sebou nese riziko vzniku sekundárních nádorů nebo dalších primárních rakovin.
• Přednostně zabíjení rychle se replikujících maligních buněk pomocí cytotoxických látek způsobuje vážné vedlejší účinky poškození normálních buněk, zejména krvetvorných buněk, střevních buněk, vlasových folikulů a zárodečných buněk.
• Diferencované nádorové buňky v klidovém stavu obvykle nejsou ovlivněny léky, což může vést k recidivě nádoru.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000114251 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000021994 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Clark CC, Cohen I, Eichstetter I, Cannizzaro LA, McPherson JD, Wasmuth JJ, Iozzo RV (listopad 1993). „Molekulární klonování lidského protoonkogenu Wnt-5A a mapování genu (WNT5A) na chromozom 3p14-p21“. Genomika. 18 (2): 249–60. doi:10.1006 / geno.1993.1463. PMID 8288227.
- ^ A b „Entrez Gene: WNT5A rodina bezkřídlých MMTV integračních webů, člen 5A“.
- ^ Bhatt PM, Malgor R (listopad 2014). „Wnt5a: hráč v patogenezi aterosklerózy a jiných zánětlivých poruch“. Ateroskleróza. 237 (1): 155–62. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2014.08.027. PMC 4252768. PMID 25240110.
- ^ Blumenthal, Antje; Ehlers, Stefan; Lauber, Jörg; Buer, Jan; Lange, Christoph; Goldmann, Torsten; Heine, Holger; Brandt, Ernst; Reiling, Norbert (01.08.2006). „Homolog bez křídel WNT5A a jeho receptor Frizzled-5 regulují zánětlivé reakce lidských mononukleárních buněk vyvolané mikrobiální stimulací“. Krev. 108 (3): 965–973. doi:10.1182 / krev-2005-12-5046. ISSN 0006-4971. PMID 16601243. S2CID 13491469.
- ^ Sen, Malini; Chamorro, Mario; Reifert, Jack; Corr, Maripat; Carson, Dennis A. (2001-04-01). „Blokování signalizace Wnt-5A / Frizzled 5 inhibuje aktivaci revmatoidních synoviocytů“. Artritida a revmatismus. 44 (4): 772–781. doi:10.1002 / 1529-0131 (200104) 44: 4 <772 :: aid-anr133> 3.0.co; 2-l. ISSN 1529-0131. PMID 11315916.
- ^ Gordon, Michael D .; Nusse, Roel (11.8.2006). „Wnt Signaling: Multiple Pathways, Multiple Receptors, and Multiple Transcription Factors“. Journal of Biological Chemistry. 281 (32): 22429–22433. doi:10,1074 / jbc.R600015200. ISSN 0021-9258. PMID 16793760.
- ^ Mikels, Amanda; Minami, Yasuhiro; Nusse, Roel (2009-10-30). „Receptor Ror2 vyžaduje aktivitu tyrosinkinázy ke zprostředkování signalizace Wnt5A“. Journal of Biological Chemistry. 284 (44): 30167–30176. doi:10.1074 / jbc.M109.041715. ISSN 0021-9258. PMC 2781572. PMID 19720827.
- ^ A b C d Mericskay M, Kitajewski J, Sassoon D (květen 2004). „Wnt5a je vyžadován pro správné epiteliální-mezenchymální interakce v děloze“. Rozvoj. 131 (9): 2061–72. doi:10.1242 / dev.01090. PMID 15073149.
- ^ A b Hayashi K, Yoshioka S, Reardon SN, Rucker EB, Spencer TE, DeMayo FJ, Lydon JP, MacLean JA (únor 2011). „WNT v děloze myší novorozence: potenciální regulace vývoje endometriální žlázy“. Biologie reprodukce. 84 (2): 308–19. doi:10.1095 / biolreprod.110.088161. PMC 3071266. PMID 20962251.
- ^ Corbett L, Mann J, Mann DA (2015-01-01). „Nekanonické Wnt převládá v aktivovaných krysích jaterních buničinách, které ovlivňují přežití HSC a parakrinní stimulaci Kupfferových buněk“. PLOS ONE. 10 (11): e0142794. Bibcode:2015PLoSO..1042794C. doi:10.1371 / journal.pone.0142794. PMC 4643911. PMID 26566235.
- ^ Clevers H, Nusse R (červen 2012). "Signalizace a nemoc Wnt / β-katenin". Buňka. 149 (6): 1192–205. doi:10.1016 / j.cell.2012.05.012. PMID 22682243.
- ^ Anagnostou SH, Shepherd PR (prosinec 2008). „Glukóza indukuje autokrinní aktivaci dráhy Wnt / beta-katenin v buněčných liniích makrofágů“. The Biochemical Journal. 416 (2): 211–8. doi:10.1042 / BJ20081426. PMID 18823284. S2CID 1178267.
- ^ Logan CY, Nusse R (10.10.2004). "Signální dráha Wnt ve vývoji a nemoci". Roční přehled buněčné a vývojové biologie. 20 (1): 781–810. CiteSeerX 10.1.1.322.311. doi:10.1146 / annurev.cellbio.20.010403.113126. PMID 15473860.
- ^ Kurayoshi M, Yamamoto H, Izumi S, Kikuchi A (březen 2007). „Posttranslační palmitoylace a glykosylace Wnt-5a jsou nezbytné pro její signalizaci“. The Biochemical Journal. 402 (3): 515–23. doi:10.1042 / BJ20061476. PMC 1863570. PMID 17117926.
- ^ Panáková D, Sprong H, Marois E, Thiele C, Eaton S (květen 2005). „Částice lipoproteinů jsou vyžadovány pro signalizaci Ježek a Bezkřídlá“. Příroda. 435 (7038): 58–65. Bibcode:2005 Natur.435 ... 58P. doi:10.1038 / nature03504. PMID 15875013. S2CID 4347286.
- ^ Neumann S, Coudreuse DY, van der Westhuyzen DR, Eckhardt ER, Korswagen HC, Schmitz G, Sprong H (březen 2009). "Savčí Wnt3a se uvolňuje na lipoproteinových částicích". Provoz. 10 (3): 334–43. doi:10.1111 / j.1600-0854.2008.00872.x. hdl:1874/33221. PMID 19207483. S2CID 29594183.
- ^ Asem MS, Buechler S, Wates RB, Miller DL, Stack MS (srpen 2016). „Signalizace Wnt5a u rakoviny“. Rakoviny. 8 (9): 79. doi:10,3390 / rakoviny 8090079. PMC 5040981. PMID 27571105.
- ^ A b C Bauer M, Bénard J, Gaasterland T, Willert K, Cappellen D (2013). „WNT5A kóduje dvě izoformy s odlišnými funkcemi u rakoviny“. PLOS ONE. 8 (11): e80526. Bibcode:2013PLoSO ... 880526B. doi:10,1371 / journal.pone.0080526. PMC 3832467. PMID 24260410.
- ^ Kumawat K, Gosens R (únor 2016). „WNT-5A: signalizace a funkce ve zdraví a nemoci“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 73 (3): 567–87. doi:10.1007 / s00018-015-2076-r. PMC 4713724. PMID 26514730.
- ^ Chien, Andy J .; Moore, Erin C .; Lonsdorf, Anke S .; Kulikauskas, Rima M .; Rothberg, Bonnie Gould; Berger, Aaron J .; Major, Michael B .; Hwang, Sam T .; Rimm, David L. (2009-01-27). „Aktivovaná signalizace Wnt / ß-katenin v melanomu je spojena se sníženou proliferací v nádorech pacientů a modelem myšího melanomu“. Sborník Národní akademie věd. 106 (4): 1193–1198. Bibcode:2009PNAS..106.1193C. doi:10.1073 / pnas.0811902106. ISSN 0027-8424. PMC 2626610. PMID 19144919.
- ^ Katoh M, Katoh M (2007). „Signální smyčka WNT5A indukovaná STAT3 v embryonálních kmenových buňkách, normálních tkáních dospělých, chronickém přetrvávajícím zánětu, revmatoidní artritidě a rakovině (recenze)“. Int. J. Mol. Med. 19 (2): 273–8. PMID 17203201.
- ^ Bhatt, Pooja M .; Malgor, Ramiro (2014). „Wnt5a: Hráč v patogenezi aterosklerózy a jiných zánětlivých poruch“. Ateroskleróza. 237 (1): 155–162. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2014.08.027. PMC 4252768. PMID 25240110.
- ^ Akoumianakis, Ioannis; Sanna, Fabio; Margaritis, Marios; Badi, Ileana; Akawi, Nadia; Herdman, Laura; Coutinho, Patricia; Fagan, Harry; Antonopoulos, Alexios S. (2019-09-18). „WNT5A odvozený z tukové tkáně reguluje vaskulární redoxní signalizaci u obezity prostřednictvím aktivace NADPH oxidáz zprostředkovanou USP17 / RAC1“. Science Translational Medicine. 11 (510): eaav5055. doi:10.1126 / scitranslmed.aav5055. hdl:1983 / a397d5fa-6ef7-474a-a60f-4f8bb2bd4986. ISSN 1946-6234. PMC 7212031. PMID 31534019.
- ^ Bhatt, Pooja M .; Lewis, Christopher J .; House, Denise L .; Keller, Čad M .; Kohn, Leonard D .; Silver, Mitchell J .; McCall, Kelly D .; Goetz, Douglas J .; Malgor, Ramiro (01.01.2012). „Zvýšená exprese mRNA Wnt5a u pokročilých aterosklerotických lézí a oxidované LDL ošetřené makrofágy odvozené od lidských monocytů“. The Open Circulation & Vascular Journal. 5: 1–7. doi:10.2174/1877382601205010001. ISSN 1877-3826. PMC 4270053. PMID 25530821.
- ^ Christman, Mark A .; Goetz, Douglas J .; Dickerson, Eric; McCall, Kelly D .; Lewis, Christopher J .; Benencia, Fabian; Silver, Mitchell J .; Kohn, Leonard D .; Malgor, Ramiro (01.06.2008). „Wnt5a je exprimován v myších a lidských aterosklerotických lézích“. American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 294 (6): H2864 – H2870. doi:10.1152 / ajpheart.00982.2007. ISSN 0363-6135. PMID 18456733.
- ^ Dihlmann, Susanne; von Knebel Doeberitz, Magnus (10.02.2005). „Cesta Wnt / β-katenin jako molekulární cíl pro budoucí protinádorová léčiva“. International Journal of Cancer. 113 (4): 515–524. doi:10.1002 / ijc.20609. ISSN 1097-0215. PMID 15472907. S2CID 72668377.
Další čtení
- Mericskay M, Kitajewski J, Sassoon D (květen 2004). „Wnt5a je vyžadován pro správné epiteliální-mezenchymální interakce v děloze“. Rozvoj. 131 (9): 2061–72. doi:10.1242 / dev.01090. PMID 15073149.
- Hayashi K, Yoshioka S, Reardon SN, Rucker EB, Spencer TE, DeMayo FJ, Lydon JP, MacLean JA (únor 2011). „WNT v děloze myší novorozence: potenciální regulace vývoje endometriální žlázy“. Biologie reprodukce. 84 (2): 308–19. doi:10.1095 / biolreprod.110.088161. PMC 3071266. PMID 20962251.
- „Wnt5a“. Signalizační stránky molekul brány.
- Smolich BD, McMahon JA, McMahon AP, Papkoff J (prosinec 1993). "Proteiny rodiny Wnt jsou vylučovány a asociovány s buněčným povrchem". Molekulární biologie buňky. 4 (12): 1267–75. doi:10,1091 / mbc.4.12.1267. PMC 275763. PMID 8167409.
- Danielson KG, Pillarisetti J, Cohen IR, Sholehvar B, Huebner K, Ng LJ, Nicholls JM, Cheah KS, Iozzo RV (prosinec 1995). „Charakterizace kompletní genomové struktury lidského genu WNT-5A, funkční analýza jeho promotoru, chromozomální mapování a exprese v rané lidské embryogenezi“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (52): 31225–34. doi:10.1074 / jbc.270.52.31225. PMID 8537388.
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (září 1996). „Normalizace a odčítání: dva přístupy k usnadnění objevování genů“. Výzkum genomu. 6 (9): 791–806. doi:10,1101 / gr. 6.9.791. PMID 8889548.
- He X, Saint-Jeannet JP, Wang Y, Nathans J, Dawid I, Varmus H (březen 1997). „Člen indukce osy zprostředkující osu proteinu Frizzled Wnt-5A“. Věda (Vložený rukopis). 275 (5306): 1652–4. doi:10.1126 / science.275.5306.1652. PMID 9054360. S2CID 36777692.
- Wright M, Aikawa M, Szeto W, Papkoff J (září 1999). „Identifikace dráhy přenosu signálu reagující na Wnt v primárních endoteliálních buňkách“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 263 (2): 384–8. doi:10.1006 / bbrc.1999.1344. PMID 10491302.
- Gazit A, Yaniv A, Bafico A, Pramila T, Igarashi M, Kitajewski J, Aaronson SA (říjen 1999). „Lidská frizovaná 1 interaguje s transformujícími se Wnts k transdukci transkripční reakce závislé na TCF“. Onkogen. 18 (44): 5959–66. doi:10.1038 / sj.onc.1202985. PMID 10557084.
- Saitoh T, Mine T, Katoh M (květen 2002). "Častá up-regulace WNT5A mRNA u primárního karcinomu žaludku". International Journal of Molecular Medicine. 9 (5): 515–9. doi:10,3892 / ijmm. 9.5.515. PMID 11956659.
- Weeraratna AT, Jiang Y, Hostetter G, Rosenblatt K, Duray P, Bittner M, Trent JM (duben 2002). „Signalizace Wnt5a přímo ovlivňuje motilitu buněk a invazi metastatického melanomu“. Rakovinová buňka. 1 (3): 279–88. doi:10.1016 / S1535-6108 (02) 00045-4. PMID 12086864.
- Saitoh T, Katoh M (září 2002). „Exprese a regulace WNT5A a WNT5B u lidské rakoviny: up-regulace WNT5A pomocí TNFalfa v buňkách MKN45 a up-regulace WNT5B beta-estradiolem v buňkách MCF-7“. International Journal of Molecular Medicine. 10 (3): 345–9. doi:10,3892 / ijmm. 10.3.345. PMID 12165812.
- Murphy LL, Hughes CC (říjen 2002). „Endoteliální buňky stimulují nukleární translokaci NFAT T-buněk v přítomnosti cyklosporinu A: zapojení dráhy wnt / glykogen syntáza kináza-3 beta“. Journal of Immunology. 169 (7): 3717–25. doi:10,4049 / jimmunol.169.7.3717. PMID 12244165.
- Thrasivoulou C, Millar M, Ahmed A (prosinec 2013). „Aktivace intracelulárního vápníku několika ligandy Wnt a translokace β-kateninu do jádra: konvergentní model drah Wnt / Ca2 + a Wnt / β-katenin“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (50): 35651–9. doi:10,1074 / jbc.M112.437913. PMC 3861617. PMID 24158438.
- Ishitani T, Kishida S, Hyodo-Miura J, Ueno N, Yasuda J, Waterman M, Shibuya H, Moon RT, Ninomiya-Tsuji J, Matsumoto K (leden 2003). „TAK1-NLK mitogenem aktivovaná proteinová kináza funguje v dráze Wnt-5a / Ca (2+) k antagonizaci signalizace Wnt / beta-katenin“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (1): 131–9. doi:10.1128 / MCB.23.1.131-139.2003. PMC 140665. PMID 12482967.
- Hocevar BA, Mou F, Rennolds JL, Morris SM, Cooper JA, Howe PH (červen 2003). "Regulace signální dráhy Wnt deaktivací-2 (Dab2)". Časopis EMBO. 22 (12): 3084–94. doi:10.1093 / emboj / cdg286. PMC 162138. PMID 12805222.
- Taki M, Kamata N, Yokoyama K, Fujimoto R, Tsutsumi S, Nagayama M (červenec 2003). „Down-regulace Wnt-4 a up-regulace Wnt-5a exprese epiteliálně-mezenchymálním přechodem v lidských buňkách dlaždicového karcinomu“. Cancer Science. 94 (7): 593–7. doi:10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01488.x. PMID 12841867. S2CID 46098300.
- Glinsky GV, Glinskii AB, Stephenson AJ, Hoffman RM, Gerald WL (březen 2004). „Profilování genové exprese předpovídá klinický výsledek rakoviny prostaty“. The Journal of Clinical Investigation. 113 (6): 913–23. doi:10.1172 / JCI20032. PMC 362118. PMID 15067324.
- Nishioka K, Dennis JE, Gao J, Goldberg VM, Caplan AI (duben 2005). "Trvalá exprese Wnt proteinu v chondrálních konstruktech z mezenchymálních kmenových buněk". Journal of Cellular Physiology. 203 (1): 6–14. doi:10.1002 / jcp.20196. PMID 15389636. S2CID 35609184.
- Blanc E, Roux GL, Bénard J, Raguénez G (únor 2005). „Nízká exprese genu Wnt-5a je spojena s vysoce rizikovým neuroblastomem“. Onkogen. 24 (7): 1277–83. doi:10.1038 / sj.onc.1208255. PMID 15592517.
- Kremenevskaja N, von Wasielewski R, Rao AS, Schöfl C, Andersson T, Brabant G (březen 2005). „Wnt-5a má tumor potlačující aktivitu u karcinomu štítné žlázy“. Onkogen. 24 (13): 2144–54. doi:10.1038 / sj.onc.1208370. PMID 15735754.
- Wang Q, Symes AJ, Kane CA, Freeman A, Nariculam J, Munson P, Thrasivoulou C, Masters JR, Ahmed A (květen 2010). Hotchin NA (ed.). „Nová role signalizace Wnt / Ca2 + při remodelaci aktinového cytoskeletu a motilitě buněk u rakoviny prostaty“. PLOS ONE. 5 (5): e10456. Bibcode:2010PLoSO ... 510456W. doi:10.1371 / journal.pone.0010456. PMC 2864254. PMID 20454608.