Primární myelofibróza - Primary myelofibrosis

Primární myelofibróza (PMF) je vzácný kostní dřeň rakovina krve.^[1] Je klasifikován Světovou zdravotnickou organizací (WHO) jako typ myeloproliferativní novotvar, skupina rakovin, u kterých dochází k abnormálnímu růstu buněk v kostní dřeň. Tato nadprodukce je nejčastěji spojována s a somatická mutace v JAK2, CALR nebo MPL genové markery. U PMF je zdravá dřeň nahrazena jizvou (fibróza ), což vede k nedostatečné produkci normálních krevních buněk. Mezi příznaky patří anémie, zvýšená infekce a zvětšená slezina (splenomegalie ).

V roce 2016 prefibrotická primární myelofibróza byl formálně klasifikován jako zřetelný stav, který u mnoha pacientů progreduje do zjevné PMF, přičemž primárním diagnostickým rozdílem je stupeň fibróza.^[2]

Příznaky a symptomy

Primárním rysem primární myelofibrózy je fibróza kostní dřeně,^[3] ale často je doprovázeno:

• Plnost břicha související s zvětšená slezina (splenomegalie).
• Bolest kostí
• Modřiny a snadné krvácení kvůli nedostatečnému počtu krevní destičky
• Kachexie (ztráta chuti k jídlu, ztráta hmotnosti a únava)
• Rozšíření jater i sleziny
• Únava
• Dna a vysoké hladiny kyseliny močové
• Zvýšená náchylnost k infekci, jako je zápal plic
• Bledost a dušnost kvůli anémie
• Ve vzácnějších případech zvýšený objem červených krvinek
• Kožní myelofibróza je vzácné kožní onemocnění charakterizované kožní a podkožně uzlíky.^[4]:746

Příčiny

Základní příčina PMF není známa (idiopatické onemocnění ).^[5] Existuje asociace mezi mutace do JAK2, CALR nebo MPL gen a myelofibróza.^[6] Přibližně 90% pacientů s myelofibrózou má jednu z těchto mutací a 10% nese žádnou z těchto mutací. Tyto mutace nejsou specifické pro myelofibrózu a jsou spojeny s jinými myeloproliferativními novotvary, konkrétně polycythemia vera a esenciální trombocytémie.^[3]

Mutace V617F na protein JAK2 se vyskytuje přibližně u poloviny jedinců s primární myelofibrózou.^[7] Mutace V617F je změnou valin na fenylalanin na pozici 617. Janus kinázy (JAK) jsou nereceptorové tyrosinkinázy nezbytné pro aktivaci signalizace zprostředkované cytokinovými receptory bez katalytické aktivity. Patří mezi ně receptory pro erytropoetin, trombopoetin, většina interleukiny a interferon.^[7] Mutace JAK2 jsou významné, protože JAK2 hraje roli v řízení produkce krevních buněk z hematopoetické kmenové buňky. Zdá se, že mutace V617F probíhá krvetvorné buňky citlivější na růstové faktory, pro které JAK2 potřebuje signální transdukce, který zahrnuje erytropoetin a trombopoetin.^[8]

The MPL Gen kóduje protein, který působí jako receptor pro trombopoetin. Mutace v tomto genu, známá jako mutace W515, vede k produkci abnormálního proteinu receptoru trombopoetinu, což vede k nadprodukci abnormálních megakaryocyty. Abnormální megakaryocyty stimulují produkci jiných buněk, fibroblastů kolagen v kostní dřeni,^[9] vylučováním PDGF a TGF-β1.^[10]

Mechanismus

Myelofibróza je klonální neoplastický porucha krvetvorba, tvorba krevních buněčných složek. Je to jeden z myeloproliferativní poruchy, onemocnění kostní dřeně, při kterých se v určitém stádiu produkují přebytečné buňky. Produkce cytokiny jako fibroblastový růstový faktor abnormálním klonem hematopoetických buněk (zejména megakaryocyty )^[11] vede k nahrazení hematopoetické tkáně kostní dřeně pojivová tkáň prostřednictvím kolagenu fibróza. Pokles hematopoetické tkáně zhoršuje schopnost pacienta generovat nové krvinky, což vede k progresi pancytopenie, nedostatek všech typů krvinek. Šíření fibroblasty a depozice kolagen je sekundární jev a samotné fibroblasty nejsou součástí abnormálního buněčného klonu.^{[Citace je zapotřebí ]}

U primární myelofibrózy, progresivního jizvení nebo fibróza z kostní dřeně z výše uvedených důvodů. Výsledek je extramedulární hematopoéza tj. tvorba krvinek vyskytující se v jiných místech než v kostní dřeni, protože hemopoetické buňky jsou nuceny migrovat do jiných oblastí, zejména do játra a slezina. To způsobí zvětšení těchto orgánů. V játrech se nazývá abnormální velikost hepatomegalie. Zvětší se slezina splenomegalie, což také přispívá k vyvolání pancytopenie, zejména trombocytopenie a anémie. Další komplikací extramedulární hematopoézy je poikilocytóza, nebo přítomnost neobvykle tvarovaných červené krvinky.^{[Citace je zapotřebí ]}

Myelofibróza může být pozdní komplikací jiných myeloproliferativních poruch, jako je polycythemia vera a méně často esenciální trombocytémie. V těchto případech dochází k myelofibróze somatická evoluce abnormálního klonu hematopoetických kmenových buněk, který způsobil původní poruchu. V některých případech může být vývoj myelofibrózy po těchto poruchách orálně urychlen chemoterapie lék hydroxymočovina.^[12]

Stránky hematopoézy

Hlavní stránka extramedulární hematopoéza v myelofibróze je slezina, který je obvykle výrazně zvětšen, někdy váží až 4000 g. V důsledku masivní zvětšení sleziny, více subkapsulárních infarkty často se vyskytují ve slezině, což znamená, že v důsledku přerušeného přívodu kyslíku do sleziny dochází k částečné nebo úplné smrti tkáně. Na buněčné úrovni, slezina obsahuje prekurzory červených krvinek, granulocyty prekurzory a megakaryocyty, s megakaryocyty prominentními v jejich počtu a v jejich bizarních tvarech. Předpokládá se, že megakaryocyty se podílejí na vyvolání sekundární fibrózy pozorované v tomto stavu, jak je popsáno výše v části „Mechanismus“. Někdy neobvyklá činnost červené krvinky, bílé krvinky nebo krevní destičky Játra jsou často středně zvětšená s ložisky extramedulární hematopoézy. Mikroskopicky obsahují lymfatické uzliny také ložiska hematopoézy, ale nejsou dostatečná k tomu, aby způsobila zvětšení.^{[Citace je zapotřebí ]}

Existují také zprávy o hemopoéze probíhající v plíce. Tyto případy jsou spojeny s hypertenze v plicních tepnách.^[13]

The kostní dřeň v typickém případě je hypercelulární a difuzně fibrotické. Na počátku i v pozdním stadiu onemocnění jsou megakaryocyty často prominentní a obvykle jsou dysplastické.

Diagnóza

Epidemiologicky, porucha se obvykle vyvíjí pomalu a je pozorována hlavně u lidí starších 50 let.^[14]

Diagnóza je stanovena na základě biopsie kostní dřeně. Fibróza stupeň 2 nebo 3 definuje zjevné PMF, zatímco stupeň 0 nebo 1 definuje prefibrotická primární myelofibróza.

Fyzikální vyšetření břicha může odhalit zvětšení slezina, játra, nebo oboje.^[3]

Krevní testy se také používají při diagnostice. Primární myelofibróza může začínat podobným krevním obrazem jako u polycythemia vera nebo chronické myeloidní leukémie. Většina lidí s myelofibrózou má středně těžkou až těžkou anémii. Nakonec trombocytopenie, pokles o krevní destičky se vyvíjí. Při pohledu přes mikroskop, a krevní nátěr bude vypadat výrazně neobvykle, s prezentací pancytopenie, což je snížení počtu všech typů krvinek: červené krvinky, bílé krvinky a krevní destičky. Červené krvinky mohou vykazovat abnormality včetně bizarní tvary, jako buňky ve tvaru slzy, a nukleované červené krvinky v krevním nátěru se mohou objevit prekurzory (leukoerytroblastická reakce). Normálně zralé červené krvinky u dospělých nemají buněčné jádro a přítomnost jaderných červených krvinek naznačuje, že nezralé buňky jsou uvolňovány do krevního řečiště v reakci na velmi vysokou poptávku po kostní dřeni k produkci nových červených krvinek . Nezralé bílé krvinky a krevní destičky (velké megakaryocyty ) jsou také vidět ve vzorcích krve a bazofil počty se zvyšují. Když se v pozdní fázi progrese onemocnění pokusí odebrat vzorek kostní dřeně aspirace, může to mít za následek suchý výtok, což znamená, že pokud jehla může normálně odsát vzorek polotekuté kostní dřeně, neprodukuje žádný vzorek, protože byla dřeň nahrazena kolagenovými vlákny. Biopsie kostní dřeně odhalí kolagen fibróza, nahrazující kostní dřeň, která by normálně zabírala prostor.^{[Citace je zapotřebí ]}

Léčba

Jedna známá léčebná léčba je alogenní transplantace kmenových buněk, ale tento přístup zahrnuje významná rizika.^[15]Další možnosti léčby jsou do značné míry podpůrné a nemění průběh poruchy (s možnou výjimkou ruxolitinib, jak je uvedeno níže).^[16] Tyto možnosti mohou zahrnovat běžné kyselina listová,^[17] alopurinol^[18] nebo krevní transfuze.^[19] Dexamethason, alfa-interferon a hydroxymočovina (také známý jako hydroxykarbamid) může hrát roli.^[20][21][22]

Lenalidomid a thalidomid může být použit při jeho léčbě periferní neuropatie je častým nepříjemným vedlejším účinkem.^[22]

Časté krevní transfuze může být také vyžadováno.^[19] Pokud je pacient diabetik a bere sulfonylmočovina, toto by mělo být pravidelně zastaveno, aby se vyloučilo vyvolání lékem trombocytopenie.^{[Citace je zapotřebí ]}

Splenektomie je někdy považována za možnost léčby pacientů s myelofibrózou, u nichž je masivní splenomegalie přispívá k anémie kvůli hypersplenismus, zvláště pokud mají vysoké požadavky na krevní transfuze. Nicméně, splenektomie v přítomnosti masivní splenomegalie je vysoce rizikový postup s rizikem úmrtnosti v některých studiích až 3%.^[23]

V listopadu 2011 FDA schválila ruxolitinib (Jakafi) jako léčba střední nebo vysoce rizikové myelofibrózy.^[24][25] Ruxolitinib slouží jako inhibitor JAK 1 a 2. The New England Journal of Medicine (NEJM) publikoval výsledky dvou studií ruxolitinibu ve fázi III. Tato data ukázala, že léčba významně snížila objem sleziny, zlepšila příznaky myelofibrózy a byla spojena s mnohem lepší celkovou mírou přežití ve srovnání s placebem.^[26][27] Příznivý účinek ruxolitinibu na přežití však byl nedávno zpochybněn.^[28]

V srpnu 2019 FDA schválila fedratinib jako léčba dospělých s myelofibrózou (MF) se střední-2 nebo vysoce rizikovou primární nebo sekundární (post-polycythemia vera nebo post-esenciální trombocytémie).^[29]

Dějiny

Myelofibróza byla poprvé popsána v roce 1879 autorem Gustav Heuck.^[30][31] Eponyma této choroby jsou Heuck-Assmannova choroba nebo Assmannova choroba Herbert Assmann,^[32] který v roce 1907 publikoval popis pod pojmem „osteoskleróza“.^[33]

Byl charakterizován jako myeloproliferativní stav v roce 1951 William Dameshek.^[34][35]

Nemoc byla také známá jako myelofibróza s myeloidní metaplazií a agnogenní myeloidní metaplazie^[36] The Světová zdravotnická organizace použil název chronická idiopatická myelofibróza do roku 2008, kdy přijal název primární myelofibróza.

V roce 2016 WHO revidovala jejich klasifikaci myeloproliferativní neoplazmy definovat Prefibrotická primární myelofibróza jako odlišná klinická entita od zjevného PMF.^[2]

Reference

externí odkazy