DKK1 - DKK1

DKK1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyDKK1, DKK-1, SK, dickkopf inhibitor signální dráhy WNT 1
Externí IDOMIM: 605189 MGI: 1329040 HomoloGene: 7689 Genové karty: DKK1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomické umístění pro DKK1
Genomické umístění pro DKK1
Kapela10q21.1Start52,314,281 bp[1]
Konec52,318,042 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE DKK1 204602 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

22943

13380

Ensembl

ENSG00000107984

ENSMUSG00000024868

UniProt

O94907

O54908

RefSeq (mRNA)

NM_012242

NM_010051

RefSeq (protein)

NP_036374

NP_034181

Místo (UCSC)Chr 10: 52,31 - 52,32 MbChr 19: 30,55 - 30,55 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein související s Dickkopfem 1 je protein že u lidí je kódován DKK1 gen.[5]

Funkce

Tento gen kóduje protein, který je členem dickkopf rodina. Jedná se o vylučovaný protein se dvěma cystein bohaté oblasti a podílí se na embryonálním vývoji prostřednictvím své inhibice Wnt signální cesta. Inhibitor signální dráhy Dickkopf WNT 1 (Dkk1) je gen kódující protein, který působí z přední viscerální endoderm.[6][7] Protein dickkopf kódovaný DKK1 je antagonista signální dráhy Wnt / β-katenin, který působí izolací LRP6 ko-receptor, takže nemůže pomoci při aktivaci signální dráhy WNT.[8] Bylo také prokázáno, že DKK1 antagonizuje dráhu Wnt / p-katenin snížením p-kateninu a zvýšením exprese OCT4.[9]Tato inhibice hraje klíčovou roli ve vývoji srdce, hlavy a předních končetin v přední části morfogeneze embrya.[5][10]

Interakce

DKK1 bylo prokázáno komunikovat s LRP6[11] a je vysoce afinitní ligand Kremenské proteiny.[12]

Klinický význam

Zvýšené hladiny DKK1 v kostní dřeni, plazmě a periferní krvi jsou spojeny s přítomností osteolytické kostní léze u pacientů s mnohočetný myelom.[5] Vzhledem k roli DKK1 při úbytku kostní hmoty vyvolaném zánětem je DKK1 zkoumán jako cíl terapeutických strategií v medicíně a zubním lékařství.[13][14][15]

Studie na zvířatech

Vědci vytvořili model vyřazení DKK1 u myší, který odhalil účinky tohoto genu. Všechny myši, které byly homozygotní pro vyřazení DKK1, byly při narození mrtvé kvůli vadám v lebce a strukturám vytvořeným nervovým hřebenem, jako je neúspěšný vývoj očí, čichové plaky, čelistní hmota a mandibulární procesy, stejně jako neúplný vývoj přední mozek a střední mozek a fúze číslic přední končetiny.[7] Tento důkaz podporuje myšlenku, že inhibice signální dráhy Wnt pomocí DKK1 je zásadní pro správný vývoj lebeční tkáně.

Studie in vitro

DKK1 je jedním z nejvíce upregulovaných genů v androgenně potencovaném plešatění s DKK-1 messenger RNA několik hodin po DHT ošetření vlasových folikulů na dermální papilla in vitro. Neutralizující protilátka proti DKK-1 zvrátila účinky DHT na keratinocyty vnějšího pouzdra kořene.[16] Výraz DKK-1 je oslaben L-threonát in vitro, přičemž druhý z nich je metabolitem askorbát.[17]

DKK1 a Alzheimerova choroba

Alzheimerova choroba dochází v důsledku nadprodukce β-amyloidového peptidu (βAP), který se shlukuje dohromady a vytváří plaky mezi neurony v mozku a narušuje funkci buněk. Kromě toho dochází k akumulaci neurofibrilárních spleti hyperfosforylovaného tau uvnitř neuronu.[18] Signální dráha Wnt je zásadní pro procesy vývoje mozku, které zahrnují proliferaci a diferenciaci neuronů, migraci neuroblastů a vedení axonů.[19]Downregulace této signalizace byla prokázána u pacientů s Alzheimerovou chorobou v důsledku vysokých hladin DKK1.[19] Kvůli hyperfosforylaci indukované DKK1 nemůže tau interagovat s neuronálními mikrotubuly, což následně ohrožuje axonální transport vedoucí k synaptické ztrátě a neuronální apoptóze.[18] Vzhledem k jeho antagonistickým účinkům na signální dráhu Wnt se předpokládá, že DKK1 je běžným markerem neuronální smrti u neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba.[19]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000107984 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024868 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C „Entrez Gene: DKK1 dickkopf homolog 1 (Xenopus laevis)“.
  6. ^ Schneider VA, Mercola M (1999). "Prostorově odlišné induktory hlavy a srdce v oblasti organizátoru Xenopus". Aktuální biologie. 9 (15): 800–9. doi:10.1016 / s0960-9822 (99) 80363-7. PMID  10469564. S2CID  16744197.
  7. ^ A b Mukhopadhyay M, Shtrom S, Rodriguez-Esteban C, Chen L, Tsukui T, Gomer L a kol. (Září 2001). "Dickkopf1 je vyžadován pro indukci embryonální hlavy a morfogenezi končetiny u myši". Vývojová buňka. 1 (3): 423–34. doi:10.1016 / s1534-5807 (01) 00041-7. PMID  11702953.
  8. ^ Lewis SL, Khoo PL, De Young RA, Steiner K, Wilcock C, Mukhopadhyay M a kol. (Květen 2008). „Dkk1 a Wnt3 interagují a řídí morfogenezi hlavy u myši“. Rozvoj. 135 (10): 1791–801. doi:10,1242 / dev.018853. PMID  18403408.
  9. ^ Ou L, Fang L, Tang H, Qiao H, Zhang X, Wang Z (leden 2016). „Inhibitor signální dráhy Dickkopf Wnt 1 reguluje diferenciaci myších embryonálních kmenových buněk in vitro a in vivo“. Zprávy o molekulární medicíně. 13 (1): 720–30. doi:10,3892 / mmr.2015,4586. PMC  4686056. PMID  26648540.
  10. ^ Schneider VA, Mercola M (únor 2001). „Antagonismus Wnt zahajuje kardiogenezi u Xenopus laevis“. Geny a vývoj. 15 (3): 304–15. doi:10,1101 / gad.855601. PMC  312618. PMID  11159911.
  11. ^ Semënov MV, Tamai K, Brott BK, Kühl M, Sokol S, He X (červen 2001). „Hlavní induktor Dickkopf-1 je ligand pro Wnt coreceptor LRP6“. Aktuální biologie. 11 (12): 951–61. doi:10.1016 / S0960-9822 (01) 00290-1. PMID  11448771. S2CID  15702819.
  12. ^ Nakamura T, Nakamura T, Matsumoto K (duben 2008). „Funkce a možný význam Kremen jako strážce signalizace Wnt ve vývoji a patologii“. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 12 (2): 391–408. doi:10.1111 / j.1582-4934.2007.00201.x. PMC  3822531. PMID  18088386.
  13. ^ Samiei M, Janjić K, Cvikl B, Moritz A, Agis H (2019-01-30). „Role sklerostinu a dickkopf-1 v orálních tkáních - přehled z pohledu zubních oborů“. F1000Výzkum. 8: 128. doi:10.12688 / F1000Research.17801.1. PMC  6468704. PMID  31031968.
  14. ^ Ke HZ, Richards WG, Li X, Ominsky MS (říjen 2012). „Sclerostin a Dickkopf-1 jako terapeutické cíle při kostních onemocněních“. Endokrinní hodnocení. 33 (5): 747–83. doi:10.1210 / er.2011-1060. PMID  22723594.
  15. ^ McCarthy HS, Marshall MJ (únor 2010). „Dickkopf-1 jako potenciální terapeutický cíl při Pagetově chorobě kostí“. Znalecký posudek na terapeutické cíle. 14 (2): 221–30. doi:10.1517/14728220903525720. PMID  20055719. S2CID  23456886.
  16. ^ Kwack MH, Sung YK, Chung EJ, Im SU, Ahn JS, Kim MK, Kim JC (únor 2008). „Dihydrotestosteronem indukovatelný dickkopf 1 z plešatějících dermálních papilárních buněk způsobuje apoptózu ve folikulárních keratinocytech“. The Journal of Investigative Dermatology. 128 (2): 262–9. doi:10.1038 / sj.jid.5700999. PMID  17657240.
  17. ^ Kwack MH, Ahn JS, Kim MK, Kim JC, Sung YK (říjen 2010). „Preventabilní účinek L-threonátu, metabolitu askorbátu, na plešatění androgeny prostřednictvím potlačení exprese dickkopf-1 vyvolané dihydrotestosteronem v buňkách dermální papily lidských vlasů“. Zprávy BMB. 43 (10): 688–92. doi:10.5483 / BMBRep.2010.43.10.688. PMID  21034532.
  18. ^ A b Boonen RA, van Tijn P, Zivkovic D (duben 2009). „Wnt signalizace u Alzheimerovy choroby: nahoru nebo dolů, to je otázka“. Recenze výzkumu stárnutí. 8 (2): 71–82. doi:10.1016 / j.arr.2008.11.003. PMID  19101658. S2CID  24424543.
  19. ^ A b C Huang Y, Liu L, Liu A (září 2018). „Dickkopf-1: Současné znalosti a související nemoci“. Humanitní vědy. 209: 249–254. doi:10.1016 / j.lfs.2018.08.019. PMID  30102902. S2CID  51974340.

Další čtení