Sklerostin - Sclerostin

„SOST“ přeadresuje tady. Pro další použití viz Sost (disambiguation).
SOST
2KD3.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySOST, CDD, SOST1, VBCH, DAND6, sklerostin
Externí IDOMIM: 605740 MGI: 1921749 HomoloGene: 11542 Genové karty: SOST
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomic location for SOST
Genomic location for SOST
Kapela17q21.31Start43,753,738 bp[1]
Konec43,758,791 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

50964

74499

Ensembl

ENSG00000167941

ENSMUSG00000001494

UniProt

Q9BQB4

Q99P68

RefSeq (mRNA)

NM_025237

NM_024449

RefSeq (protein)

NP_079513

NP_077769

Místo (UCSC)Chr 17: 43,75 - 43,76 MbChr 11: 101,96 - 101,97 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Sklerostin
Identifikátory
SymbolSklerostin
PfamPF05463
InterProIPR008835

Sklerostin je protein že u lidí je kódován SOST gen.[5][6]

Sklerostin je vylučován glykoprotein s C-terminál cysteinový uzel podobná doména (CTCK) a podobnost sekvence s doménou DAN (diferenciální screening vybraný aberativní gen v neuroblastomu) rodina antagonistů kostního morfogenetického proteinu (BMP). Sklerostin je produkován především osteocyt ale je také exprimován v jiných tkáních,[7] a má antianabolické účinky na tvorbu kostí.[8]

Struktura

Sklerostinový protein s délkou 213 zbytků má a sekundární struktura který byl určen proteinová NMR být 28% beta list (6 pramenů; 32 zbytků).[9]

Funkce

Sclerostin, produkt genu SOST, který se nachází na chromozomu 17q12 – q21 u lidí,[10] byl původně považován za neklasický kostní morfogenetický protein (BMP) antagonista.[11] V poslední době byl sklerostin identifikován jako vazebný LRP5 /6 receptory a inhibuje Wnt signální cesta.[12][13] Inhibice dráhy Wnt vede ke snížené tvorbě kostí.[12] Ačkoli základní mechanismy jsou nejasné, předpokládá se, že antagonismus BMP-indukované tvorby kostí sklerostinem je zprostředkován Wnt signalizací, ale ne BMP signálními cestami.[14][15] Sklerostin je vyjádřen v osteocyty a nějaký chondrocyty a inhibuje tvorbu kostí pomocí osteoblasty.[16][17][18]

Produkce sklerostinu osteocyty je inhibována parathormon,[18][19] mechanické zatížení[20] a cytokiny včetně prostaglandin E.2,[21] onkostatin M., kardiotrofin-1 a inhibiční faktor leukémie.[22] Produkce sklerostinu se zvyšuje o kalcitonin.[23] Aktivita osteoblastů je tedy sama regulována systémem negativní zpětné vazby.[24]

Klinický význam

Mutace v genu, který kóduje sklerostinový protein, jsou spojeny s poruchami spojenými s vysokou kostní hmotou, sklerosteóza a van Buchemova choroba.[10]

van Buchemova choroba je autozomálně recesivní onemocnění skeletu charakterizované nadměrným růstem kostí.[25] Poprvé byl popsán v roce 1955 jako „hyperostosis corticalis generalisata familiaris“, ale současný název dostal v roce 1968.[25][26] Nadměrná tvorba kostí je nejvýraznější u lebky, dolní čelisti, klíční kosti, žeber a diafýzy dlouhých kostí a ke tvorbě kostí dochází po celý život.[25] Je to velmi vzácný stav, v roce 2002 je známo asi 30 případů.[25] V roce 1967 van Buchem charakterizoval onemocnění u 15 pacientů nizozemského původu.[25] Pacienti se sklerosteózou se odlišují od pacientů s van Buchemovou chorobou, protože jsou často vyšší a mají malformace rukou.[27] V pozdní 1990, vědci ve společnosti Chiroscience a University of Cape Town určil, že za poruchu byla zodpovědná „jediná mutace“ v genu.[28]

Sklerostinová protilátka

Hlavní článek: Romosozumab

Protilátka proti sklerostinu se vyvíjí kvůli specificitě proteinu ke kosti.[16] Jeho použití zvýšilo růst kostí v předklinických studiích u osteoporotických potkanů ​​a opic.[29][30] V Fáze I studovat, jedna dávka anti-sklerostinu protilátka z Amgen (Romosozumab ) zvýšila hustotu kostí v oblasti kyčle a páteře u zdravých mužů a žen po menopauze a lék byl dobře snášen.[31] Ve studii fáze II jeden rok léčby protilátkami u osteoporotických žen zvýšil kostní hustotu více než bisfosfonát a teriparatid léčba; mělo mírné nežádoucí účinky při injekci.[17][32] Fáze II studie monoklonální lidské protilátky proti sklerostinu z Eli Lilly mělo pozitivní účinky na ženy po menopauze. Měsíční léčba protilátkou po dobu jednoho roku zvýšila kostní minerální hustotu páteře a kyčle o 18 procent, respektive 6 procent, ve srovnání se skupinou s placebem.[33] V Zkušební fáze III, jeden rok léčby přípravkem Romosozumab u postmenopauzálních žen snížil riziko zlomenin obratlů ve srovnání se skupinou s placebem. Ve srovnání se skupinou s placebem také zvýšila minerální hustotu kostí v bederní páteři (13,3% oproti 0,0%), krčku femuru (5,2% oproti -0,7%) a celkové kyčle (6,8% oproti 0,0%). Nežádoucí účinky byly mezi skupinami vyváženy.[34] Sklerostin má význam v oblasti stomatologie[35] a regenerační strategie zaměřené na sklerostin jsou ve vývoji.[36] V dubnu 2019 Úřad pro kontrolu potravin a léčiv schválený přípravek Romosozumab pro použití u žen s velmi vysokým rizikem osteoporotická zlomenina.[37] Bylo také schváleno pro použití v Japonsku[38] a Evropská unie v roce 2019.[39]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000167941 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000001494 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Brunkow ME, Gardner JC, Van Ness J, Paeper BW, Kovacevich BR, Proll S a kol. (Březen 2001). „Sklerosteóza kostní dysplázie je důsledkem ztráty produktu genu SOST, nového proteinu obsahujícího cystinový uzel“. American Journal of Human Genetics. 68 (3): 577–89. doi:10.1086/318811. PMC  1274471. PMID  11179006.
  6. ^ Balemans W, Ebeling M, Patel N, Van Hul E, Olson P, Dioszegi M a kol. (Březen 2001). „Zvýšená kostní hustota u sklerosteózy je způsobena nedostatkem nového vylučovaného proteinu (SOST)“. Lidská molekulární genetika. 10 (5): 537–43. doi:10,1093 / hmg / 10,5,537. PMID  11181578.
  7. ^ Hernandez P, Whitty C, John Wardale R, Henson FM (duben 2014). "Nové pohledy na umístění a formu sklerostinu". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 446 (4): 1108–13. doi:10.1016 / j.bbrc.2014.03.079. PMID  24667598.
  8. ^ „Entrez Gene: SOST sklerosteóza“.
  9. ^ Weidauer SE, Schmieder P, Beerbaum M, Schmitz W, Oschkinat H, Mueller TD (únor 2009). "NMR struktura Wnt modulátorového proteinu Sclerostin". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 380 (1): 160–5. doi:10.1016 / j.bbrc.2009.01.062. PMID  19166819.
  10. ^ A b Van Bezooijen, R. L .; Papapoulos, S.E .; Hamdy, N. A .; Ten Dijke, P .; Löwik, C. W. (2005). „Kontrola tvorby kostí pomocí osteocytů? Poučení ze vzácných poruch koster, sklerosteóza a van Buchemova choroba“. BoneKEy-Osteovision. 2 (12): 33–38. doi:10.1138/20050189.
  11. ^ Winkler DG, Sutherland MK, Geoghegan JC, Yu C, Hayes T, Skonier JE a kol. (Prosinec 2003). „Osteocytová kontrola tvorby kostí pomocí sklerostinu, nového antagonisty BMP“. Časopis EMBO. 22 (23): 6267–76. doi:10.1093 / emboj / cdg599. PMC  291840. PMID  14633986.
  12. ^ A b Li X, Zhang Y, Kang H, Liu W, Liu P, Zhang J a kol. (Květen 2005). „Sclerostin se váže na LRP5 / 6 a antagonizuje kanonickou Wnt signalizaci“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (20): 19883–7. doi:10,1074 / jbc.M413274200. PMID  15778503.
  13. ^ Ellies DL, Viviano B, McCarthy J, Rey JP, Itasaki N, Saunders S, Krumlauf R (listopad 2006). „Ligand kostní hustoty, Sclerostin, přímo interaguje s LRP5, ale ne s LRP5G171V za účelem modulace aktivity Wnt“. Journal of Bone and Mineral Research. 21 (11): 1738–49. doi:10.1359 / jbmr.060810. PMID  17002572. S2CID  28614850.
  14. ^ van Bezooijen RL, Svensson JP, Eefting D, Visser A, van der Horst G, Karperien M a kol. (Leden 2007). „Signalizace WMP, ale ne BMP, se podílí na inhibičním účinku sklerostinu na tvorbu kostí stimulovanou BMP“. Journal of Bone and Mineral Research. 22 (1): 19–28. doi:10.1359 / jbmr.061002. PMID  17032150. S2CID  9235535.
  15. ^ Krause C, Korchynskyi O, de Rooij K, Weidauer SE, de Gorter DJ, van Bezooijen RL a kol. (Prosinec 2010). „Zřetelné způsoby inhibice sklerostinem na kostní morfogenetický protein a signální dráhy Wnt“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (53): 41614–26. doi:10.1074 / jbc.M110.153890. PMC  3009889. PMID  20952383.
  16. ^ A b Bonewald LF (únor 2011). "Úžasný osteocyt". Journal of Bone and Mineral Research. 26 (2): 229–38. doi:10,1002 / jbmr.320. PMC  3179345. PMID  21254230.
  17. ^ A b Burgers TA, Williams BO (červen 2013). "Regulace signalizace Wnt / β-katenin v a z osteocytů". Kost. 54 (2): 244–9. doi:10.1016 / j.bone.2013.02.022. PMC  3652284. PMID  23470835.
  18. ^ A b Bellido T, Saini V, Pajevic PD (červen 2013). "Účinky PTH na funkci osteocytů". Kost. 54 (2): 250–7. doi:10.1016 / j.bone.2012.09.016. PMC  3552098. PMID  23017659.
  19. ^ Bellido T, Ali AA, Gubrij I, Plotkin LI, Fu Q, O'Brien CA a kol. (Listopad 2005). „Chronické zvýšení parathormonu u myší snižuje expresi sklerostinu osteocyty: nový mechanismus pro hormonální kontrolu osteoblastogeneze“. Endokrinologie. 146 (11): 4577–83. doi:10.1210 / cs.2005-0239. PMID  16081646.
  20. ^ Robling AG, Niziolek PJ, Baldridge LA, Condon KW, Allen MR, Alam I a kol. (Únor 2008). „Mechanická stimulace kosti in vivo snižuje expresi Sost / sklerostinu v osteocytech“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (9): 5866–75. doi:10,1074 / jbc.M705092200. PMID  18089564.
  21. ^ Genetos DC, Yellowley CE, Loots GG (březen 2011). „Prostaglandin E2 signály prostřednictvím PTGER2 k regulaci exprese sklerostinu“. PLOS ONE. 6 (3): e17772. Bibcode:2011PLoSO ... 617772G. doi:10.1371 / journal.pone.0017772. PMC  3059227. PMID  21436889.
  22. ^ Walker EC, McGregor NE, Poulton IJ, Solano M, Pompolo S, Fernandes TJ a kol. (Únor 2010). „Oncostatin M podporuje tvorbu kostí nezávisle na resorpci při signalizaci prostřednictvím receptoru pro inhibiční faktor leukémie u myší“. The Journal of Clinical Investigation. 120 (2): 582–92. doi:10,1172 / JCI40568. PMC  2810087. PMID  20051625.
  23. ^ Gooi JH, Pompolo S, Karsdal MA, Kulkarni NH, Kalajzic I, McAhren SH a kol. (Červen 2010). „Kalcitonin zhoršuje anabolický účinek PTH u mladých potkanů ​​a stimuluje expresi sklerostinu osteocyty“ (PDF). Kost. 46 (6): 1486–97. doi:10.1016 / j.bone.2010.02.018. hdl:11343/52365. PMID  20188226.
  24. ^ „Postmenopauzale Osteoporose“.
  25. ^ A b C d E Balemans W, Patel N, Ebeling M, Van Hul E, Wuyts W, Lacza C a kol. (Únor 2002). „Identifikace delece 52 kb po směru od genu SOST u pacientů s van Buchemovou chorobou“. Journal of Medical Genetics. 39 (2): 91–7. doi:10,1136 / jmg. 39.2.91. PMC  1735035. PMID  11836356.
  26. ^ Fosmoe RJ, Holm RS, Hildreth RC (duben 1968). „Van Buchemova choroba (hyperostóza corticalis generalisata familiaris). Kazuistika“. Radiologie. 90 (4): 771–4. doi:10.1148/90.4.771. PMID  4867898.
  27. ^ Balemans W, Ebeling M, Patel N, Van Hul E, Olson P, Dioszegi M a kol. (Březen 2001). „Zvýšená kostní hustota u sklerosteózy je způsobena nedostatkem nového vylučovaného proteinu (SOST)“ (PDF). Lidská molekulární genetika. 10 (5): 537–43. doi:10,1093 / hmg / 10,5,537. PMID  11181578.
  28. ^ „Vědci našli„ gen kostní hmoty “u Jihoafričanů trpících zděděnou chorobou“. Oshkosh Northwestern. Oshkosh, Wisconsin. Associated Press. 26. května 1999. s. B5. Citováno 24. prosince 2018 - přes Newspapers.com.
  29. ^ Li X, Ominsky MS, Warmington KS, Morony S, Gong J, Cao J a kol. (Duben 2009). „Léčba protilátkami proti sklerostinu zvyšuje tvorbu kostí, kostní hmotu a pevnost kostí u potkaního modelu postmenopauzální osteoporózy. Journal of Bone and Mineral Research. 24 (4): 578–88. doi:10.1359 / jbmr.081206. PMID  19049336. S2CID  1012895.
  30. ^ Ominsky MS, Vlasseros F, Jolette J, Smith SY, Stouch B, Doellgast G, et al. (Květen 2010). „Dvě dávky protilátky sklerostinu u opic Cynomolgus zvyšují tvorbu kostí, minerální hustotu kostí a pevnost kostí“. Journal of Bone and Mineral Research. 25 (5): 948–59. doi:10,1002 / jbmr.14. PMID  20200929. S2CID  206003762.
  31. ^ Padhi D, Jang G, Stouch B, Fang L, Posvar E (leden 2011). „Jednodávková, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie s AMG 785, sklerostinovou monoklonální protilátkou“. Journal of Bone and Mineral Research. 26 (1): 19–26. doi:10,1002 / jbmr.173. PMID  20593411. S2CID  38080680.
  32. ^ Reid, I. R. (2012). „Osteoporóza léčba na ASBMR 2012“. IBMS BoneKEy. 9. doi:10.1038 / bonekey.2012.245.
  33. ^ Recker RR, Benson CT, Matsumoto T, Bolognese MA, Robins DA, Alam J a kol. (Únor 2015). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze 2 s blosozumabem, protilátkou proti sklerostinu, u postmenopauzálních žen s nízkou hustotou minerálů v kostech“. Journal of Bone and Mineral Research. 30 (2): 216–24. doi:10,1002 / jbmr.2351. PMID  25196993. S2CID  25584452.
  34. ^ Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, Binkley N, Czerwinski E, Ferrari S a kol. (Říjen 2016). „Léčba romosozumabem u postmenopauzálních žen s osteoporózou“. The New England Journal of Medicine. 375 (16): 1532–1543. doi:10.1056 / NEJMoa1607948. PMID  27641143.
  35. ^ Samiei M, Janjić K, Cvikl B, Moritz A, Agis H (leden 2019). „Role sklerostinu a dickkopf-1 v orálních tkáních - přehled z pohledu zubních oborů“. F1000Výzkum. 8: 128. doi:10.12688 / F1000Research.17801.1. PMC  6468704. PMID  31031968.
  36. ^ Taut AD, Jin Q, Chung JH, Galindo-Moreno P, Yi ES, Sugai JV a kol. (Listopad 2013). „Protilátka sklerostinu stimuluje regeneraci kostí po experimentální paradentóze“ (PDF). Journal of Bone and Mineral Research. 28 (11): 2347–56. doi:10.1002 / jbmr.1984. PMID  23712325. S2CID  551897.
  37. ^ 9. dubna; 2019. „FDA schvaluje romosozumab pro osteoporózu“. www.healio.com. Citováno 2019-05-11.CS1 maint: číselné názvy: seznam autorů (odkaz)
  38. ^ Kaplon H, Muralidharan M, Schneider Z, Reichert JM (2020). „Protilátky, které je třeba sledovat v roce 2020“. mAb. 12 (1): 1703531. doi:10.1080/19420862.2019.1703531. PMC  6973335. PMID  31847708.
  39. ^ Victoria Rees (13. prosince 2019). „EK schvaluje léčbu těžkých osteoporóz postmenopauzálních žen“. Evropská farmaceutická revize. Citováno 27. února 2020.

Další čtení

externí odkazy