APOBEC3G - APOBEC3G

APOBEC3G
Protein APOBEC3G PDB 2JYW.png
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyAPOBEC3G, A3G, ARCD, ARP-9, ARP9, CEM-15, CEM15, MDS019, bK150C2.7, dJ494G10.1, apolipoprotein B mRNA editační enzym katalytická podjednotka 3G
Externí IDOMIM: 607113 HomoloGene: 128348 Genové karty: APOBEC3G
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

60489

n / a

Ensembl

ENSG00000239713

n / a

UniProt

Q9HC16

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_021822

n / a

RefSeq (protein)

NP_068594
NP_001336365
NP_001336366
NP_001336367

n / a

Místo (UCSC)n / an / a
PubMed Vyhledávání[1]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

APOBEC3G (enzym upravující mRNA apolipoproteinu B, katalytický 3G podobný 3G) je člověk enzym kódováno APOBEC3G gen který patří k APOBEC nadčeleď bílkoviny.[2] Bylo navrženo, že tato rodina proteinů hraje důležitou roli ve vrozeném antiviru imunita.[3] APOBEC3G patří do rodiny cytidindeamináz, které katalyzují deaminaci cytidinu na uridin v jednořetězcovém DNA substrátu.[2] C-terminální doména A3G poskytuje katalytickou aktivitu, několik NMR a krystalové struktury vysvětlují substrátovou specificitu a katalytickou aktivitu[4][5][6][7][8][9][10][11]

APOBEC3G je vrozený antiretrovirotikum imunitní aktivita proti retroviry, zejména HIV narušením správné replikace. Nicméně, lentiviry jako je HIV se vyvinuly Faktor virové infekčnosti (Vif) protein za účelem vyrovnání se s tímto účinkem. Vif interaguje s APOBEC3G a spouští ubikvitinace a degradace APOBEC3G proteazomální cestou.[12] Na druhou stranu, pěnivé viry vyrábět doplňkový protein Bet (P89873), která narušuje cytoplazmatickou rozpustnost APOBEC3G.[13] Tyto dva způsoby inhibice se navzájem liší, ale mohou se navzájem nahradit in vivo.[14]

Objev

Poprvé to identifikoval Jarmuz et al.[15] jako člen rodiny proteinů APOBEC3A až 3G na chromozomu 22 v roce 2002 a později také jako buněčný faktor schopný omezit replikaci HIV-1 bez virového doplňkového proteinu Vif. Brzy poté se ukázalo, že APOBEC3G patřil do rodiny proteinů seskupených kvůli jejich homologii s cytidindeamináza APOBEC1.

Struktura

APOBEC3G CD1
Obrázek 1: „Strukturní model N-konce [doména katalytické deaminázy] [APOBEC3G]. Zbytky koordinující zinek jsou označeny kruhy, α-šroubovice jsou žluté a β-řetězce jsou růžové. Poloha zbytku D128 je uvedena v predikované smyčce mezi β4 a α3. “[16]

APOBEC3G má symetrickou strukturu, což má za následek 2 homologní katalytické domény, N-koncové (CD1) a C-koncové (CD2) domény, z nichž každá obsahuje a Zn2+
 koordinační stránka.[17] Každá doména má také typický motiv His / Cys-X-Glu-X23–28-Pro-Cys-X2-Cys pro cytidindeaminázy. Avšak na rozdíl od typických cytidindeamináz obsahuje APOBEC3G jedinečný alfa šroubovice mezi dvěma beta listy v katalytické doméně, která by mohla být a kofaktor vazebné místo.[18] (Obrázek 1)

CD2 je katalyticky aktivní a nezbytný pro deaminaci a specificitu motivu. CD1 je katalyticky neaktivní, ale pro vazbu je velmi důležitý DNA a RNA a je klíčem k definování 5 ‘-> 3’ procesivity deaminace APOBEC3G.[19] CD2 nemá aktivitu deaminázy bez přítomnosti CD1.[20]

Nativní APOBEC3G se skládá z monomery, dimery, vyžínače, tetramery a vyšší řád oligomery. I když se předpokládá, že APOBEC3G funguje jako dimer, je možné, že ve skutečnosti funguje jako směs monomerů a oligomerů.[19]

D128 aminokyselina zbytek, který leží v CD1 (obrázek 1), se jeví jako zvláště důležitý pro interakce APOBEC3G s Vif, protože bodová mutace D128K zabraňuje depleci APOBEC3G závislé na Vif.[21][22] Aminokyseliny 128 - 130 na APOBEC3G navíc tvoří záporně nabitý motiv, který je zásadní pro interakce s Vif a tvorbu komplexů APOBEC3G-Vif. Dále jsou důležité zbytky 124-127 enkapsidace APOBEC3G do virionů HIV-1 a výsledná antiretrovirová aktivita.[16]

Mechanismus účinku

APOBEC3G byl široce studován a bylo identifikováno několik mechanismů, které negativně ovlivňují replikaci HIV-1.

Cytidinová deaminace a hypermutace

Potential mechanism
Obrázek 2: „Mechanismus přímé deaminace cytidinu nukleofilní útok v poloze 4 pyrimidin prsten. Tento mechanismus byl navržen pro bakteriální cytidindeaminázu, což je enzym, který vykazuje homologii s APOBEC1 a aktivací indukovanou deaminázou (AID) v blízkosti nukleotidové nebo Zn2 + vazebné oblasti.[23]”[24] Protože APOBEC3G může působit jako AID a je členem nadrodiny APOBEC jako APOBEC1, je pravděpodobné, že APOBEC3G zprostředkovává podobný mechanismus pro deaminaci cytidinu.

APOBEC3G a další proteiny ve stejné rodině jsou schopné působit jako aktivací (cytidin) deaminázy (POMOC). APOBEC3G ruší reverzní transkripce vyvoláním mnoha deoxycytidin na deoxyuridin mutace v negativní vlákno HIV DNA primárně vyjádřeno jako komplementární DNA (cDNA)[12] 3 '-> 5'procesivním způsobem.[25] Protože APOBEC3G je součástí nadčeledi APOBEC a působí jako AID, je pravděpodobné, že mechanismus zprostředkovaný APOBEC3G pro deaminaci cytidinu je podobný mechanismu E-coli cytidindeamináza, o které je známo, že je vysoce homologní s APOBEC1 a AID kolem oblasti nukleotidů a zinku. Předpovězená deaminační reakce je řízena přímým nukleofilní útok na pozici 4 cytidinu pyrimidin kruh enzymem koordinovaným zinkem. Voda je potřebná jako zdroj protonu i hydroxyl skupinový dárce (obrázek 2).[26] Deaminace (a výsledná oxidace) v poloze 4 poskytuje karbonylovou skupinu a vede ke změně z cytidinu na uridin.

Deaminační aktivita nakonec vede k G → A hypermutacím na „horkých místech“ provirové DNA. Taková hypermutace nakonec ničí kódovací a replikační kapacitu viru, což vede k mnoha neživotaschopným virionům.[12][27] APOBEC3G má mnohem slabší antivirový účinek, když bylo jeho aktivní místo mutováno do té míry, že protein již nemůže mutovat retrovirovou DNA.[28] Původně se předpokládalo, že deaminace zprostředkovaná APOBEC3G může také nepřímo vést k degradaci virové DNA pomocí opravných systémů DNA přitahovaných k mutovaným zbytkům.[29] To však bylo zlevněno, protože lidský APOBEC3G snižuje hladiny virové cDNA nezávisle na opravných enzymech DNA UNG a SMUG1.[30]

Interference s reverzní transkripcí

APOBEC3G interferuje s reverzní transkripcí HIV-1 nezávisle na deaminaci DNA. tRNA 3Lys se obvykle váže na HIV-1 vazebné místo primeru zahájit reverzní transkripci. APOBEC3G může inhibovat aktivaci tRNA3Lys, čímž negativně ovlivňuje produkci virové ssDNA a virovou infekčnost.[29] Předpokládá se, že reverzní transkripce je také negativně ovlivněna vazbou APOBEC3G na virovou RNA a způsobením sterických změn.[17]

Interference s integrací virové DNA

APOBEC3G byl spojován s interferencí integrace virové DNA do genomu hostitele způsobem závislým na funkčních katalytických doménách a aktivitě deaminázy. Mbisa a kol. viděl, že APOBEC3G interferuje se zpracováním a odstraněním primeru tRNA z řetězce DNA minus, což vede k aberantním virovým 3 ' dlouhé opakování terminálu (LTR) DNA končí. Tyto konce virové DNA jsou neúčinnými substráty pro integraci a přenos DNA s více vlákny. V důsledku toho je inhibována tvorba proviru HIV-1.[25]

Biologická funkce

APOBEC3G incorporation into virions
Obrázek 3: Čtyři navrhované mechanismy enkapsidace APOBEC3G ve virionech HIV-1. Mechanismy zahrnující interakci s virovou RNA a interakci s Gag proteiny byly rozsáhle potvrzeny.[24]

APOBEC3G mRNA je exprimována v určitých buňkách, označovaných jako nepermisivní buňky, ve kterých HIV-1 nemůže správně infikovat a replikovat se v nepřítomnosti Vif. Takové buňky zahrnují fyziologicky relevantní primární CD4 T lymfocyty a makrofágy.[31] Enkapsidace APOBEC3G do HIV-1 viriony je velmi důležitý pro šíření APOBEC3G a pro výkon antiretrovirové aktivity. K zapouzdření APOBEC3G může dojít alespoň následujícími čtyřmi navrženými mechanismy (obrázek 3): 1. Nespecifické balení APOBEC3G 2. Interakce APOBEC3G s hostitelskou RNA 3. Interakce APOBEC3G s virovou RNA 4. Interakce APOBEC3G s proteiny HIV-1 Gag. Pouze poslední dva mechanismy byly značně podporovány.[24]

Množství, které je inkorporováno do virionů, závisí na úrovni exprese APOBEC3G v buňce produkující virion. Xu a kol. provedla studie s PBMC buňky a zjistili, že v nepřítomnosti Vif bylo do virionů inkorporováno 7 ± 4 molekul APOBEC3G a vedlo k silné inhibici replikace HIV-1.[32]

Kromě odrazování od replikace exogenních retrovirů působí A3G také na člověka endogenní retroviry, takže v nich zůstaly podobné podpisy hypermutací.[33][34]

Relevance nemoci

APOBEC3G je exprimován v nepermisivních buňkách a je klíčovým inhibičním faktorem replikace a infekčnosti HIV-1. Vif však působí proti tomuto antiretrovirovému faktoru a umožňuje produkci životaschopných a infekčních virionů HIV-1 za přítomnosti aktivity APOBEC3G.[31][35] Zejména Vif brání začlenění APOBEC3G do virionů HIV-1 a podporuje destrukci enzymu způsobem nezávislým na všech ostatních proteinech HIV-1.[36]

Zatímco APOBEC3G byl typicky studován jako životně důležitý protein vykazující silné antivirové účinky na HIV-1, nedávné studie objasnily potenciál mutace zprostředkované APOBEC3G k usnadnění šíření HIV-1. Počet deaminací v preferovaných oblastech se pohybuje od jedné do mnoha, případně v závislosti na době expozice APOBEC3G.[27] Dále se ukázalo, že existuje intracelulární koncentrace APOBEC3G a stupeň virové hypermutace.[37] Některé HIV-1 proviry Bylo prokázáno, že s mutací zprostředkovanou APOBEC3G prospívají, protože přenášejí příliš málo mutací v hotspotech APOBEC3G, nebo proto, že došlo k rekombinaci mezi letálně omezeným provirem APOBEC3G a životaschopným provirem.[38] Taková subletální mutageneze přispívá k většímu genetická rozmanitost mezi populací viru HIV-1, což prokazuje potenciál APOBEC3G zvýšit schopnost adaptovat se a propagovat HIV-1.

Reference

  1. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  2. ^ A b Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (srpen 2002). „Izolace lidského genu, který inhibuje infekci HIV-1 a je potlačena virovým proteinem Vif“. Příroda. 418 (6898): 646–50. Bibcode:2002 Natur.418..646S. doi:10.1038 / nature00939. PMID  12167863. S2CID  4403228.
  3. ^ Takaori A (prosinec 2005). „[Antivirová obrana pomocí proteinů rodiny APOBEC3]“. Uirusu (v japonštině). 55 (2): 267–72. doi:10,2222 / jsv.55,267. PMID  16557012.
  4. ^ Vasudevan AA, Smits SH, Höppner A, Häussinger D, Koenig BW, Münk C (listopad 2013). "Strukturální rysy antivirové DNA cytidindeaminázy" (PDF). Biologická chemie. 394 (11): 1357–70. doi:10.1515 / hsz-2013-0165. PMID  23787464. S2CID  4151961.
  5. ^ Chen KM, Harjes E, Gross PJ, Fahmy A, Lu Y, Shindo K a kol. (Březen 2008). "Struktura DNA deaminázové domény restrikčního faktoru HIV-1 APOBEC3G". Příroda. 452 (7183): 116–9. Bibcode:2008 Natur.452..116C. doi:10.1038 / nature06638. PMID  18288108. S2CID  4345410.
  6. ^ Shandilya SM, Nalam MN, Nalivaika EA, Gross PJ, Valesano JC, Shindo K a kol. (Leden 2010). „Krystalová struktura katalytické domény APOBEC3G odhaluje potenciální oligomerizační rozhraní“. Struktura. 18 (1): 28–38. doi:10.1016 / j.str.2009.10.016. PMC  2913127. PMID  20152150.
  7. ^ Holden LG, Prochnow C, Chang YP, Bransteitter R, Chelico L, Sen U a kol. (Listopad 2008). „Krystalová struktura antivirové katalytické domény APOBEC3G a funkční důsledky“. Příroda. 456 (7218): 121–4. Bibcode:2008Natur.456..121H. doi:10.1038 / nature07357. PMC  2714533. PMID  18849968.
  8. ^ Furukawa A, Nagata T, Matsugami A, Habu Y, Sugiyama R, Hayashi F a kol. (Únor 2009). „Struktura, interakce a monitorování enzymatické reakce divokého typu APOBEC3G v reálném čase“. Časopis EMBO. 28 (4): 440–51. doi:10.1038 / emboj.2008.290. PMC  2646150. PMID  19153609.
  9. ^ Harjes E, Gross PJ, Chen KM, Lu Y, Shindo K, Nowarski R a kol. (Červen 2009). „Rozšířená struktura katalytické domény APOBEC3G naznačuje jedinečný model holoenzymu“. Journal of Molecular Biology. 389 (5): 819–32. doi:10.1016 / j.jmb.2009.04.031. PMC  2700007. PMID  19389408.
  10. ^ Li M, Shandilya SM, Carpenter MA, Rathore A, Brown WL, Perkins AL, et al. (Březen 2012). „Prvotřídní inhibitory malé molekuly jednořetězcové DNA cytosin deaminázy APOBEC3G“. ACS Chemická biologie. 7 (3): 506–17. doi:10.1021 / cb200440y. PMC  3306499. PMID  22181350.
  11. ^ Harris RS, Liddament MT (listopad 2004). "Retrovirová restrikce proteiny APOBEC". Recenze přírody. Imunologie. 4 (11): 868–77. doi:10.1038 / nri1489. PMID  15516966. S2CID  10789405.
  12. ^ A b C Donahue JP, Vetter ML, Mukhtar NA, D'Aquila RT (červenec 2008). „Motiv HIV-1 Vif PPLP je nezbytný pro vazbu a degradaci lidského APOBEC3G“. Virologie. 377 (1): 49–53. doi:10.1016 / j.virol.2008.04.017. PMC  2474554. PMID  18499212.
  13. ^ Jaguva Vasudevan AA, Perkovic M, Bulliard Y, Cichutek K, Trono D, Häussinger D, Münk C (srpen 2013). „Prototyp pěnového viru Bet zhoršuje dimerizaci a cytosolickou rozpustnost lidského APOBEC3G“. Journal of Virology. 87 (16): 9030–40. doi:10.1128 / JVI.03385-12. PMC  3754047. PMID  23760237.
  14. ^ Ledesma-Feliciano C, Hagen S, Troyer R, Zheng X, Musselman E, Slavkovic Lukic D a kol. (Květen 2018). „Nahrazení viru kočičí pěny vsázeným na virus kočičí imunodeficience vif poskytuje replikativní virus s novým potenciálem kandidáta na vakcínu“. Retrovirologie. 15 (1): 38. doi:10.1186 / s12977-018-0419-0. PMC  5956581. PMID  29769087.
  15. ^ Jarmuz A, Chester A, Bayliss J, Gisbourne J, Dunham I, Scott J, Navaratnam N (březen 2002). „Antropoidně specifický lokus sirotků C až U RNA-editujících enzymů na chromozomu 22“. Genomika. 79 (3): 285–96. doi:10.1006 / geno.2002.6718. PMID  11863358.
  16. ^ A b Huthoff H, Malim MH (duben 2007). „Identifikace aminokyselinových zbytků v APOBEC3G potřebná pro regulaci enkapsidací viru lidské imunodeficience typu 1 Vif a Virion“. Journal of Virology. 81 (8): 3807–15. doi:10.1128 / JVI.02795-06. PMC  1866099. PMID  17267497.
  17. ^ A b Greene WC, Debyser Z, Ikeda Y, Freed EO, Stephens E, Yonemoto W a kol. (Prosinec 2008). „Nové cíle pro léčbu HIV“. Antivirový výzkum. 80 (3): 251–65. doi:10.1016 / j.antiviral.2008.08.003. PMID  18789977.
  18. ^ Huthoff H, Malim MH (duben 2005). "Cytidinová deaminace a rezistence na retrovirovou infekci: směrem ke strukturálnímu pochopení proteinů APOBEC". Virologie. 334 (2): 147–53. doi:10.1016 / j.virol.2005.01.038. PMID  15780864.
  19. ^ A b Chelico L, Prochnow C, Erie DA, Chen XS, Goodman MF (květen 2010). „Strukturální model pro deoxycytidinové deaminační mechanismy inaktivačního enzymu HIV-1 APOBEC3G“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (21): 16195–205. doi:10.1074 / jbc.M110.107987. PMC  2871487. PMID  20212048.
  20. ^ Li X, Ma J, Zhang Q, Zhou J, Yin X, Zhai C a kol. (Červen 2011). "Funkční analýza dvou domén cytidindeaminázy v APOBEC3G". Virologie. 414 (2): 130–6. doi:10.1016 / j.virol.2011.03.014. PMID  21489586.
  21. ^ Mariani R, Chen D, Schröfelbauer B, Navarro F, König R, Bollman B a kol. (Červenec 2003). "Druhově specifické vyloučení APOBEC3G z virionů HIV-1 podle Vif". Buňka. 114 (1): 21–31. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00515-4. PMID  12859895. S2CID  1789911.
  22. ^ Xu H, Svarovskaia ES, Barr R, Zhang Y, Khan MA, Strebel K, Pathak VK (duben 2004). „Substituce jedné aminokyseliny v lidském antiretrovirovém enzymu APOBEC3G propůjčuje rezistenci vůči vyčerpání vyvolanému faktorem infekčnosti virionu HIV-1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (15): 5652–7. Bibcode:2004PNAS..101,5652X. doi:10.1073 / pnas.0400830101. PMC  397464. PMID  15054139.
  23. ^ Harris RS, Liddament MT (listopad 2004). "Retrovirová restrikce proteiny APOBEC". Recenze přírody. Imunologie. 4 (11): 868–77. doi:10.1038 / nri1489. PMID  15516966. S2CID  10789405.
  24. ^ A b C Strebel K, Khan MA (červenec 2008). „APOBEC3G enkapsidace do virionů HIV-1: o jakou RNA jde?“. Retrovirologie. 5 (55): 55. doi:10.1186/1742-4690-5-55. PMC  2491656. PMID  18597677.
  25. ^ A b Mbisa JL, Barr R, Thomas JA, Vandegraaff N, Dorweiler IJ, Svarovskaia ES a kol. (Červenec 2007). „Virus lidské imunodeficience typu 1 cDNA produkovaný v přítomnosti APOBEC3G vykazuje defekty v přenosu a integraci DNA s více vlákny“. Journal of Virology. 81 (13): 7099–110. doi:10.1128 / JVI.00272-07. PMC  1933301. PMID  17428871.
  26. ^ Neuberger MS, Harris RS, Di Noia J, Petersen-Mahrt SK (červen 2003). "Imunita prostřednictvím deaminace DNA". Trendy v biochemických vědách. 28 (6): 305–12. doi:10.1016 / S0968-0004 (03) 00111-7. PMID  12826402.
  27. ^ A b Sadler HA, MD Stenglein, Harris RS, Mansky LM (červenec 2010). „APOBEC3G přispívá k variaci HIV-1 prostřednictvím subletální mutageneze“. Journal of Virology. 84 (14): 7396–404. doi:10.1128 / JVI.00056-10. PMC  2898230. PMID  20463080.
  28. ^ Goila-Gaur R, Strebel K (červen 2008). „HIV-1 Vif, APOBEC a vnitřní imunita“. Retrovirologie. 5 (1): 51. doi:10.1186/1742-4690-5-51. PMC  2443170. PMID  18577210.
  29. ^ A b Guo F, Cen S, Niu M, Saadatmand J, Kleiman L (prosinec 2006). „Inhibice tRNA₃ (Lys) -primované reverzní transkripce lidským APOBEC3G během replikace viru lidské imunodeficience typu 1“. Journal of Virology. 80 (23): 11710–22. doi:10.1128 / JVI.01038-06. PMC  1642613. PMID  16971427.
  30. ^ Langlois MA, Neuberger MS (květen 2008). „Lidský APOBEC3G může omezovat retrovirovou infekci v ptačích buňkách a působí nezávisle na UNG i SMUG1“. Journal of Virology. 82 (9): 4660–4. doi:10.1128 / JVI.02469-07. PMC  2293047. PMID  18272574.
  31. ^ A b Wissing S, Galloway NL, Greene WC (říjen 2010). „HIV-1 Vif versus APOBEC3 cytidindeaminázy: intracelulární souboj mezi patogenem a restrikčními faktory hostitele“. Molekulární aspekty medicíny. 31 (5): 383–97. doi:10.1016 / j.mam.2010.06.001. PMC  2967609. PMID  20538015.
  32. ^ Xu H, Chertova E, Chen J, Ott DE, Roser JD, Hu WS, Pathak VK (duben 2007). „Stechiometrie antivirového proteinu APOBEC3G ve virionech HIV-1“. Virologie. 360 (2): 247–56. doi:10.1016 / j.virol.2006.10.036. PMID  17126871.
  33. ^ Armitage AE, Katzourakis A, de Oliveira T, Welch JJ, Belshaw R, Bishop KN a kol. (Září 2008). "Zachované stopy APOBEC3G na sekvencích viru hypermutovaného lidského imunodeficience typu 1 a lidských endogenních retrovirových HERV-K (HML2)". Journal of Virology. 82 (17): 8743–61. doi:10.1128 / JVI.00584-08. PMC  2519685. PMID  18562517.
  34. ^ Lee YN, Malim MH, Bieniasz PD (září 2008). „Hypermutace starověkého lidského retroviru pomocí APOBEC3G“. Journal of Virology. 82 (17): 8762–70. doi:10.1128 / JVI.00751-08. PMC  2519637. PMID  18562521.
  35. ^ Goncalves J, Santa-Marta M (září 2004). „HIV-1 Vif a APOBEC3G: více cest k jednomu cíli“. Retrovirologie. 1 (28): 28. doi:10.1186/1742-4690-1-28. PMC  521195. PMID  15383144.
  36. ^ Stopak K, de Noronha C, Yonemoto W, Greene WC (září 2003). „HIV-1 Vif blokuje antivirovou aktivitu APOBEC3G snížením jeho translace a intracelulární stability.“ Molekulární buňka. 12 (3): 591–601. doi:10.1016 / S1097-2765 (03) 00353-8. PMID  14527406.
  37. ^ Pillai SK, Wong JK, Barbour JD (březen 2008). „Zvýšit hlasitost na mutační tlak: je dobrá věc vždy lepší? (Případová studie HIV-1 Vif a APOBEC3)“. Retrovirologie. 5 (26): 26. doi:10.1186/1742-4690-5-26. PMC  2323022. PMID  18339206.
  38. ^ Mulder LC, Harari A, Simon V (duben 2008). "Cytidinová deaminace vyvolala rezistenci na HIV-1 léčivo". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (14): 5501–6. Bibcode:2008PNAS..105,5501M. doi:10.1073 / pnas.0710190105. PMC  2291111. PMID  18391217.

externí odkazy

Další čtení