U1 spliceozomální RNA - U1 spliceosomal RNA

U1 spliceozomální RNA
RF00003.jpg
Identifikátory
SymbolU1
RfamRF00003
Další údaje
RNA typGen; snRNA; sestřih
DoményEukaryota
JÍTGO termín musí začínat GO: GO termín musí začínat GO: GO termín musí začínat GO:
TAKSO: 0000391
PDB strukturPDBe

U1 spliceozomální RNA je malá jaderná RNA (snRNA) složka U1 snRNP (malý nukleární ribonukleoprotein), komplex RNA-protein, který se nemodifikuje a kombinuje s jinými snRNP pre-mRNA a různé další proteiny pro sestavení a spliceosome, velký molekulární komplex RNA-protein, na kterém sestřih z pre-mRNA dojde. Sestřih nebo odstranění introny, je hlavním aspektem post-transkripční modifikace, a odehrává se pouze v jádro z eukaryoty.

Struktura a funkce

U lidí je spliceozomální RNA U1 dlouhá 164 bází, tvoří čtyři kmenové smyčky a obsahuje 5'-trimethylguanosin. pětičlenná čepice. Báze 3 až 10 jsou konzervativní sekvence, které se páry bází spojují s 5 'místem sestřihu introny v době Sestřih RNA, a základy 126 až 133 tvoří Sm místo, kolem kterého je sm prstenec smontován. Kmenová smyčka, kterou vážu na U1-70K protein, kmenová smyčka II se váže na protein U1 A, kmenová smyčka III a IV se váže na jádrovou doménu RNP, heteroheptamerní Sm kruh, který se skládá z SmB / B ', SmD1 / 2/3, SmE, SmF a SmG. U1 C interaguje primárně prostřednictvím interakcí protein-protein.[1][2]

Experimenty ukázaly, že navázání U1 snRNA na místo 5'-sestřihu je nezbytné, ale ne dostatečné, aby se zahájilo sestavování spliceosomu.[3] Po náboru U2 snRNP a U5.U4 / U6 tri-snRNP spliceosom přenáší 5'-spojovací místo z U1 snRNA na U6 snRNA než dojde ke spojovací katalýze.[4]

Existují významné rozdíly v pořadí a sekundární struktura mezi metazoan a kvasinkové U1 snRNA, přičemž druhý je mnohem delší (568 nukleotidy ve srovnání se 164 nukleotidy u lidí). Předpovědi sekundární struktury nicméně naznačují, že všechny snRNA U1 sdílejí „společné jádro“ skládající se ze šroubovic I, II, proximální oblasti III a IV.[5] Tato rodina neobsahuje větší sekvence kvasinek.

V regulaci alternativy byla nedávno popsána nekanonická role pro U1 snRNP polyA výběr stránek[6] Navrhuje se, aby zvýšené transkripční rychlosti „houbaly“ U1 snRNP, což snižuje jeho dostupnost. Tento model je podporován experimentálně, protože snižuje úrovně snRNP U1 s antisense morfolino oligonukleotidy vedly k dávkově závislému posunu využití polyA ke generování kratších mRNA transkriptů.

Role v nemoci

U1 snRNP se podílí na mnoha onemocněních, zejména na těch, které se vyznačují přítomností nesprávně složených proteinů. Například bylo zjištěno, že proteinová složka U1 snRNP zvaná U1-70k z mozkových buněk zdravých jedinců se stala nerozpustnou v přítomnosti amyloidních agregátů z mozkových buněk pacientů s Alzheimerovou chorobou.[7][8] Nadměrná exprese U1 zvyšuje úroveň exprese autofagie a mění lysozomální biogenezi[9]

Podobně ve fibroblastových buňkách pacientů s familiární formou amyotrofické laterální sklerózy (ALS) bylo zjištěno, že hlavní složky U1 snRNP (jmenovitě proteiny Sm a U1 snRNA) ko-mislokalizují cytoplazmu s mutovanou verzí proteinu nazývá se FUS (v ideálním případě by měl FUS lokalizovat do jádra, protože má exponovanou sekvenci nukleární lokalizace). Autoři této studie také zjistili, že experimentální srážení U1 snRNP vede ke zkrácení v axonech motorických neuronů, což naznačuje, že v patogenezi ALS mohou hrát roli sestřihové defekty.[10]

Role v celonárodním teleskopickém psaní

Dalekopis je proces, při kterém U1 snRNP potlačuje předčasné štěpení a polyadenylaci (PCPA) a umožňuje syntézu velkých transkriptů v případě potřeby v buňce. Introny vlastní takzvané polyadenylační signály (PAS). Na těchto místech může dojít k ukončení pre-mRNA štěpením a polyadenylací (proces označovaný jako PCPA).[11] Kromě své role v 5 'rozpoznávání místa sestřihu, U1 snRNP chrání rodící se transkripty skrýváním těchto exponovaných PAS v pre-mRNA tak, aby prodloužení mohlo pokračovat. Navíc bylo zjištěno, že teleskopické psaní U1 je zvláště důležité pro prodloužení transkripce na dlouhé vzdálenosti v intronech velkých genů, které mají střední velikost 39 kilobázových párů.[12]

Viz také

Reference

  1. ^ Nagai K, Muto Y, Pomeranz Krummel DA, Kambach C, Ignjatovic T, Walke S, Kuglstatter A (květen 2001). „Struktura a montáž spliceosomálních snRNP. Přednáška o medaili Novartis“. Transakce s biochemickou společností. 29 (Pt 2): 15–26. doi:10.1042 / bst0290015. PMID  11356120.
  2. ^ Stark H, Dube P, Lührmann R, Kastner B (leden 2001). "Uspořádání RNA a proteinů ve spliceozomální malé jaderné ribonukleoproteinové částice U1". Příroda. 409 (6819): 539–42. doi:10.1038/35054102. PMID  11206553.
  3. ^ Weaver RF (2005). Molekulární biologie. Boston: McGraw-Hill. str.433. ISBN  9780072846119. OCLC  53900694.
  4. ^ Will CL, Lührmann R (červenec 2011). "Struktura a funkce spliceosomu". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 3 (7). doi:10.1101 / cshperspect.a003707. PMC  3119917. PMID  21441581.
  5. ^ Zwieb C (leden 1997). „Databáze uRNA“. Výzkum nukleových kyselin. 25 (1): 102–3. doi:10.1093 / nar / 25.1.102. PMC  146409. PMID  9016512.
  6. ^ Berg MG, Singh LN, Younis I, Liu Q, Pinto AM, Kaida D, Zhang Z, Cho S, Sherrill-Mix S, Wan L, Dreyfuss G (červenec 2012). „U1 snRNP určuje délku mRNA a reguluje expresi izoformy“. Buňka. 150 (1): 53–64. doi:10.1016 / j.cell.2012.05.029. PMC  3412174. PMID  22770214.
  7. ^ Diner I, Hales CM, Bishof I, Rabenold L, Duong DM, Yi H, Laur O, Gearing M, Troncoso J, Thambisetty M, Lah JJ, Levey AI, Seyfried NT (prosinec 2014). "Agregační vlastnosti malého jaderného ribonukleoproteinu U1-70K u Alzheimerovy choroby". The Journal of Biological Chemistry. 289 (51): 35296–313. doi:10,1074 / jbc.M114,562959. PMC  4271217. PMID  25355317.
  8. ^ Bai B, Hales CM, Chen PC, Gozal Y, Dammer EB, Fritz JJ, Wang X, Xia Q, Duong DM, Street C, Cantero G, Cheng D, Jones DR, Wu Z, Li Y, Diner I, Heilman CJ , Rees HD, Wu H, Lin L, Szulwach KE, ozubení M, Mufson EJ, Bennett DA, Montine TJ, Seyfried NT, Wingo TS, Sun YE, Jin P, Hanfelt J, Willcock DM, Levey A, Lah JJ, Peng J (říjen 2013). „U1 malý nukleární ribonukleoproteinový komplex a změny sestřihu RNA u Alzheimerovy choroby“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (41): 16562–7. doi:10.1073 / pnas.1310249110. PMC  3799305. PMID  24023061.
  9. ^ Cheng Z, Du Z, Zhai B, Yang Z, Zhang T (leden 2018). „Nadměrná exprese nukleární RNA U1 implikuje autofagicko-lysozomální systém spojený s AD“. Neurovědecký výzkum. doi:10.1016 / j.neures.2018.01.006. PMID  29395359.
  10. ^ Yu Y, Chi B, Xia W, Gangopadhyay J, Yamazaki T, Winkelbauer-Hurt ME, Yin S, Eliasse Y, Adams E, Shaw CE, Reed R (březen 2015). „U1 snRNP je nesprávně lokalizován ve fibroblastech pacientů s ALS nesoucích mutace NLS ve FUS a je nutný pro růst motorických neuronů u zebrafish“. Výzkum nukleových kyselin. 43 (6): 3208–18. doi:10.1093 / nar / gkv157. PMC  4381066. PMID  25735748.
  11. ^ Berg MG, Singh LN, Younis I, Liu Q, Pinto AM, Kaida D, Zhang Z, Cho S, Sherrill-Mix S, Wan L, Dreyfuss G (červenec 2012). „U1 snRNP určuje délku mRNA a reguluje expresi izoformy“. Buňka. 150 (1): 53–64. doi:10.1016 / j.cell.2012.05.029. PMC  3412174. PMID  22770214.
  12. ^ Oh JM, Di C, Venters CC, Guo J, Arai C, So BR, Pinto AM, Zhang Z, Wan L, Younis I, Dreyfuss G (listopad 2017). „Dopisování U1 snRNP reguluje lidský genom stratifikovaný podle velikosti a funkce“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 24 (11): 993–999. doi:10.1038 / nsmb.3473. PMC  5685549. PMID  28967884.

Další čtení

externí odkazy