Vault (organela) - Vault (organelle)

Vault Particle
穹窿 体 .jpg
Struktura Vault komplexu z krysích jater.[1]
Identifikátory
SymbolKlenba
PfamPF01505
InterProIPR002499
STRÁNKAPDOC51224

The klenba nebo klenba cytoplazmatického ribonukleoproteinu je eukaryotický organela jehož funkce není plně pochopena. Objevil a izoloval Nancy Kedersha a Leonard Řím v roce 1986,[2] klenby jsou cytoplazmatické organely, které při negativním zabarvení a pohledu pod elektronovým mikroskopem připomínají oblouky klenutého stropu katedrály s 39násobným (nebo D39d) symetrie.[1] Jsou přítomny v mnoha typech eukaryotických buněk a zdá se, že jsou mezi nimi vysoce konzervativní eukaryoty.[3]

Morfologie

Trezory jsou velké ribonukleoprotein částice. Asi třikrát větší než a ribozom a váží přibližně 13 MDa, nacházejí se ve většině eukaryotů buňky a všechny vyšší eukaryoty. Měří 34 nm o 60 nm od a negativní skvrna, 26 nm na 49 nm od kryo-elektronová mikroskopie a od 35 nm do 59 nm ZASTAVIT.[4] Trezory se skládají převážně z bílkoviny, což ztěžuje barvení běžnými technikami. Struktura proteinu se skládá z vnějšího obalu složeného ze 78 kopií ~ 100 KDa hlavní trezorový protein (MVP). Uvnitř jsou dva přidružené proteiny trezoru, TEP1 a VPARP. TEP1, také známý jako protein 1 spojený s telomerázou,[5] je 290 KDa a VPARP (také známý jako PARP4) souvisí s poly- (ADP-ribóza) polymerázou (PARP) a je 193 KDa.[6] Trezory z vyšších eukaryot také obsahují jeden nebo několik malých trezory RNA (vRNA, také známé jako vtRNA) 86–141 bází uvnitř.[7]

Funkce

Přestože nebyly zcela objasněny, byly trezory spojeny s komplexy jaderných pórů a jejich osmiboký tvar to zřejmě podporuje.[8][9] Trezory se podílejí na široké škále buněčných funkcí, včetně přenosu nukleární cytoplazmy, lokalizace mRNA, rezistence na léky, buněčné signalizace, sestavení jaderných pórů a vrozené imunity.[10] Každý ze tří proteinů trezoru (MVP, VPARP a TEP1) byl u myší vyřazen jednotlivě a v kombinaci (VPARP a TEP1).[11][12][13] Všechny knockoutované myši jsou životaschopné a nebyly pozorovány žádné významné fenotypové změny. Dictyostelium kóduje tři různé MVP, z nichž dva byly vyřazeny jednotlivě a v kombinaci.[14] Jediným fenotypem pozorovaným v dvojitém knockoutu Dictyostelium byla retardace růstu při nutričním stresu.[15] Pokud jsou trezory zapojeny do základních buněčných funkcí, je pravděpodobné, že existují redundantní systémy, které mohou zmírnit jejich ztrátu.

Sdružení s rakovinou

Na konci 90. let vědci zjistili, že trezory (zejména MVP) byly nadměrně exprimovány rakovina pacienti, u kterých byla diagnostikována odolnost proti více lékům, to je odpor proti mnoha chemoterapie ošetření.[16] Ačkoli to nedokazuje, že zvýšený počet trezorů vedl k rezistenci na léky, naznačuje to nějaký druh zapojení. To má potenciál při objevování mechanismů rezistence na léky v nádorových buňkách a zlepšování protinádorových léků.[14]

Evoluční ochrana

Trezory byly identifikovány v savci, obojživelníci, ptáci a Dictyostelium discoideum.[3] Model úložiště, který používá Pfam databáze identifikuje homology v Paramecium tetraurelia, Kinetoplastida, mnoho obratlovců, a cnidarian (hvězdice mořská sasanka ), měkkýši, Trichoplax adhaerens, ploché červy, Echinococcus granulosus a Choanoflagellate.[17]

Přestože byly trezory pozorovány u mnoha eukaryotických druhů, zdá se, že několik druhů ribonukleoprotein nemá. Tyto zahrnují:[18]

Tyto čtyři druhy jsou modelové organismy u rostlin, hlístic, genetiky zvířat a hub. Přes tyto výjimky znamená vysoký stupeň podobnosti trezorů v organismech, které je mají, určitý druh evolučního významu.[3]

Trezorové inženýrství

The Řím laboratoř na UCLA spolupracovala s řadou skupin k používání bakulovirus systém pro výrobu velkého množství trezorů. Když hlavní trezorový protein (MVP) je exprimován v hmyzích buňkách, částice trezoru jsou shromážděny polyribozomy v cytoplazmě.[19] Použitím technik molekulární genetiky k modifikaci genu kódujícího hlavní protein v trezoru byly částice trezoru vyrobeny chemicky aktivními peptidy připojené k jejich posloupnosti. Tyto modifikované proteiny jsou inkorporovány do vnitřku části trezoru bez změny její základní struktury. Proteiny a peptidy mohou být také zabaleny do trezorů připojením obalové domény odvozené od proteinu VPARP.[15] Bylo vyrobeno několik modifikovaných částic trezoru, aby se otestovala koncepce, že trezory mohou být bioinženýrovány, aby umožnily jejich použití v široké škále biologických aplikací, dodávka léků, biologické senzory, dodávka enzymu, řízené uvolnění, a sanace životního prostředí.

Trezor byl zabalen s chemokin pro potenciální použití k aktivaci imunitního systému k napadení rakoviny plic a tento přístup prošel zkouškami fáze I.[20][21]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Tanaka H, ​​Kato K, Yamashita E, Sumizawa T, Zhou Y, Yao M, Iwasaki K, Yoshimura M, Tsukihara T (leden 2009). "Struktura krysí jaterní klenby při rozlišení 3,5 angstromu". Věda. 323 (5912): 384–8. Bibcode:2009Sci ... 323..384T. doi:10.1126 / science.1164975. PMID  19150846.
  2. ^ Kedersha NL, Řím LH (září 1986). „Izolace a charakterizace nové částice ribonukleoproteinu: velké struktury obsahují jeden druh malé RNA“. The Journal of Cell Biology. 103 (3): 699–709. doi:10.1083 / jcb.103.3.699. PMC  2114306. PMID  2943744.
  3. ^ A b C Kedersha NL, Miquel MC, Bittner D, Řím LH (duben 1990). „Trezory. II. Struktury ribonukleoproteinů jsou mezi vyššími a nižšími eukaryoty vysoce konzervativní.“. The Journal of Cell Biology. 110 (4): 895–901. doi:10.1083 / jcb.110.4.895. PMC  2116106. PMID  1691193.
  4. ^ Kedersha NL, Heuser JE, Chugani DC, Řím LH (leden 1991). "Trezory. III. Trezorové ribonukleoproteinové částice se otevírají do květinových struktur s osmibokou symetrií". The Journal of Cell Biology. 112 (2): 225–35. doi:10.1083 / jcb.112.2.225. PMC  2288824. PMID  1988458.
  5. ^ Kickhoefer VA, Stephen AG, Harrington L, Robinson MO, Rome LH (listopad 1999). „Trezory a telomeráza sdílejí společnou podjednotku, TEP1“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (46): 32712–7. doi:10.1074 / jbc.274.46.32712. PMID  10551828.
  6. ^ Kickhoefer VA, Siva AC, Kedersha NL, Inman EM, Ruland C, Streuli M, Rome LH (září 1999). „Trezorový protein 193 kD, VPARP, je nová poly (ADP-ribóza) polymeráza“. The Journal of Cell Biology. 146 (5): 917–28. doi:10.1083 / jcb.146.5.917. PMC  2169495. PMID  10477748.
  7. ^ van Zon A, Mossink MH, Scheper RJ, Sonneveld P, Wiemer EA (září 2003). "Trezorový komplex". Buněčné a molekulární biologické vědy. 60 (9): 1828–37. doi:10.1007 / s00018-003-3030 let. PMID  14523546.
  8. ^ Chugani DC, Rome LH, Kedersha NL (září 1993). "Důkaz, že částice ribonukleoproteinu klenby se lokalizují do komplexu jaderných pórů". Journal of Cell Science. 106 (Pt 1): 23–9. PMID  8270627.
  9. ^ Unwin PN, Milligan RA (duben 1982). „Velká částice spojená s obvodem komplexu jaderných pórů“. The Journal of Cell Biology. 93 (1): 63–75. doi:10.1083 / jcb.93.1.63. PMC  2112107. PMID  7068761.
  10. ^ Berger W, Steiner E, Grusch M, Elbling L, Micksche M (leden 2009). "Trezory a hlavní protein trezoru: nové role v regulaci signální dráhy a imunitě". Buněčné a molekulární biologické vědy. 66 (1): 43–61. doi:10.1007 / s00018-008-8364-z. PMID  18759128.
  11. ^ Kickhoefer VA, Liu Y, Kong LB, Snow BE, Stewart PL, Harrington L, Řím LH (leden 2001). „Protein TEP1 asociovaný s telomerázou / trezorem je vyžadován pro stabilitu RNA trezoru a jeho asociaci s částicí trezoru.“. The Journal of Cell Biology. 152 (1): 157–64. doi:10.1083 / jcb.152.1.157. PMC  2193651. PMID  11149928.
  12. ^ Liu Y, Snow BE, Hande MP, Baerlocher G, Kickhoefer VA, Yeung D, Wakeham A, Itie A, Siderovski DP, Lansdorp PM, Robinson MO, Harrington L (listopad 2000). „Protein TEP1 asociovaný s telomerázou není nezbytný pro aktivitu telomerázy nebo udržování délky telomer in vivo“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (21): 8178–84. doi:10,1128 / mcb.20.21.8178-8184.2000. PMC  86427. PMID  11027287.
  13. ^ Mossink MH, van Zon A, Fränzel-Luiten E, Schoester M, Kickhoefer VA, Scheffer GL, Scheper RJ, Sonneveld P, Wiemer EA (prosinec 2002). „Narušení genu myšího hlavního proteinu trezoru (MVP / LRP) nevyvolává přecitlivělost na cytostatika“. Výzkum rakoviny. 62 (24): 7298–304. PMID  12499273.
  14. ^ A b Kickhoefer VA, Vasu SK, Řím LH (květen 1996). „Trezory jsou odpovědí, jaká je otázka?“. Trendy v buněčné biologii. 6 (5): 174–8. doi:10.1016/0962-8924(96)10014-3. PMID  15157468.
  15. ^ A b Rome LH, Kickhoefer VA (únor 2013). "Vývoj části trezoru jako technologie platformy". ACS Nano. 7 (2): 889–902. doi:10.1021 / nn3052082. PMID  23267674.
  16. ^ Mossink MH, van Zon A, Scheper RJ, Sonneveld P, Wiemer EA (říjen 2003). „Trezory: částice ribonukleoproteinu podílející se na rezistenci na léky?“. Onkogen. 22 (47): 7458–67. doi:10.1038 / sj.onc.1206947. PMID  14576851.
  17. ^ http://pfam.xfam.org/family/PF01505 Hlavní skupina proteinů Vault Protein Pfam
  18. ^ Rome L, Kedersha N, Chugani D (srpen 1991). Msgstr "Odemykání trezorů: organely při hledání funkce". Trendy v buněčné biologii. 1 (2–3): 47–50. doi:10.1016 / 0962-8924 (91) 90088-Q. PMID  14731565.
  19. ^ Mrazek J, Toso D, Ryazantsev S, Zhang X, Zhou ZH, Fernandez BC, Kickhoefer VA, Rome LH (listopad 2014). „Polyribosomy jsou molekulární 3D nanoprintery, které organizují shromáždění částic trezoru“. ACS Nano. 8 (11): 11552–9. doi:10.1021 / nn504778h. PMC  4245718. PMID  25354757.
  20. ^ Sharma S, Zhu L, Srivastava MK, Harris-White M, Huang M, Lee JM, Rosen F, Lee G, Wang G, Kickhoefer V, Rome LH, Baratelli F, St John M, Reckamp K, Chul-Yang S, Hillinger S, Strieter R, Dubinett S (leden 2013). „Chemokinová terapie CCL21 pro rakovinu plic“. Mezinárodní trendy v imunitě. 1 (1): 10–15. PMC  4175527. PMID  25264541.
  21. ^ Kar UK, Srivastava MK, Andersson A, Baratelli F, Huang M, Kickhoefer VA, Dubinett SM, Rome LH, Sharma S (květen 2011). „Nová intratumorální dodávka nanokapslí CCL21-vault inhibuje růst rakoviny plic“. PLOS ONE. 6 (5): e18758. Bibcode:2011PLoSO ... 618758K. doi:10.1371 / journal.pone.0018758. PMC  3086906. PMID  21559281.

externí odkazy