Heterogenní částice ribonukleoproteinu - Heterogeneous ribonucleoprotein particle

Heterogenní jaderné ribonukleoproteiny (hnRNP) jsou komplexy RNA a protein přítomný v buněčné jádro v době genová transkripce a následující post-transkripční modifikace nově syntetizované RNA (pre-mRNA). Přítomnost proteinů navázaných na molekulu pre-mRNA slouží jako signál, že pre-mRNA ještě není plně zpracována, a proto není připravena na export do cytoplazma.[1] Protože většina zralé RNA je z jádra exportována relativně rychle, většina Protein vázající RNA v jádře existují jako heterogenní ribonukleoproteinové částice. Jakmile dojde k sestřihu, proteiny zůstanou navázány na sestřih introny a zaměřit je na degradaci.

hnRNP jsou také nedílnou součástí 40. léta podjednotka ribozom a proto důležité pro translaci mRNA v cytoplazmě.[2] Avšak hnRNP mají také své vlastní sekvence nukleární lokalizace (NLS), a proto se nacházejí hlavně v jádře. I když je známo, že několik hnRNP kyvadlově přechází mezi cytoplazmou a jádrem, imunofluorescenční mikroskopie se specifickým hnRNP protilátky ukazuje nukleoplazmatickou lokalizaci těchto proteinů s malým zabarvením v jádru nebo cytoplazmě.[3] To je pravděpodobné kvůli jeho hlavní roli ve vazbě na nově transkribované RNA. Vysoké rozlišení imunoelektronová mikroskopie prokázala, že hnRNP se lokalizují převážně do příhraničních oblastí chromatin, kde má přístup k těmto rodícím se RNA.[4]

Proteiny zapojené do komplexů hnRNP jsou souhrnně označovány jako heterogenní ribonukleoproteiny. Obsahují protein K. a protein vázající polypyrimidinový trakt (PTB), který je regulován fosforylace katalyzováno protein kináza A a je odpovědný za potlačení Sestřih RNA konkrétně exon blokováním přístupu k spliceosome do polypyrimidinový trakt.[5]:326 hnRNP jsou také zodpovědné za posílení a inhibici míst sestřihu tím, že dělají tato místa více či méně přístupná pro spliceosome.[6] Kooperativní interakce mezi připojenými hnRNP mohou povzbudit určité sestřihové kombinace a zároveň inhibovat ostatní.[7]

Role v buněčném cyklu a poškození DNA

hnRNP ovlivňují několik aspektů buněčného cyklu náborem, sestřih a společnou regulaci určitých proteinů kontrolujících buněčný cyklus. O důležitosti hnRNP pro kontrolu buněčného cyklu svědčí jeho role jako onkogenu, při kterém ztráta jeho funkcí vede k různým běžným rakovinám. Chybná regulace hnRNP je často způsobena sestřihovými chybami, ale některé hnRNP jsou také odpovědné za nábor a vedení samotných proteinů, nikoli pouze za řešení rodících se RNA.

BRCA1

hnRNP C. je klíčovým regulátorem BRCA1 a BRCA2 geny. V reakci na ionizující záření se hnRNP C částečně lokalizuje do místa poškození DNA a po vyčerpání S-fáze je narušen vývoj buňky.[8] Úroveň BRCA1 a BRCA2 navíc klesá, když dojde ke ztrátě hnRNP C. BRCA1 a BRCA2 jsou klíčové geny potlačující nádor, které se při mutaci silně podílejí na rakovině prsu. BRCA1 zejména způsobuje G2 / M zástava buněčného cyklu v reakci na poškození DNA prostřednictvím CHEK1 signalizační kaskáda.[9] hnRNP C je důležitý pro správnou expresi dalších tumor supresorových genů, včetně RAD51 a BRIP1. Prostřednictvím těchto genů je hnRNP nezbytný k indukci zastavení buněčného cyklu v reakci na poškození DNA ionizující radiace.[7]

HER2

HER2 je nadměrně exprimován u 20–30% nádorů prsu a je obvykle spojen se špatnou prognózou. Jedná se tedy o onkogen, jehož různě sestříhané varianty mají různé funkce. Klepání hnRNP H1 Bylo prokázáno, že zvyšuje množství onkogenní varianty A16HER2.[10] HER2 je předřazeným regulátorem cyklinu D1 a p27 a jeho nadměrná exprese vede k deregulaci G1 / S kontrolní bod.[11]

p53

hnRNP také hrají roli v reakci na poškození DNA v koordinaci s p53. hnRNP K. je rychle indukován po poškození DNA ionizujícím zářením. Spolupracuje s p53 na indukci aktivace cílových genů p53, čímž aktivuje kontrolní body buněčného cyklu.[12] Samotný p53 je důležitý gen potlačující nádor někdy známý pod epitetem „strážce genomu“. Úzká souvislost hnRNP K s p53 ukazuje jeho význam při kontrole poškození DNA.

p53 reguluje velkou skupinu RNA, které se nepřekládají na bílkoviny, nazývané velké intergenní nekódující RNA (lincRNA ). Potlačení genů p53 se často provádí řadou těchto lincRNA, u nichž se zase ukázalo, že působí prostřednictvím hnRNP K. Prostřednictvím fyzických interakcí s těmito molekulami je hnRNP K zaměřen na geny a přenáší regulaci p53, čímž působí jako klíč represor v transkripční dráze závislé na p53.[13][14]

Funkce

hnRNP slouží celé řadě procesů v buňce, z nichž některé zahrnují:

  1. Zabránění skládání pre-mRNA do sekundárních struktur, které mohou inhibovat její interakce s jinými proteiny.
  2. Možná asociace se spojovacím zařízením.
  3. Transport mRNA z jádra.

Spojení pre-mRNA molekuly s hnRNP částicemi brání tvorbě krátkých sekundárních struktur závislých na párování bází komplementárních oblastí, čímž je pre-mRNA přístupná pro interakce s jinými proteiny.

Nařízení CD44

Bylo prokázáno, že hnRNP reguluje CD44, buněčný povrch glykoprotein prostřednictvím spojovacích mechanismů. CD44 se účastní interakcí mezi buňkami a hraje roli v buněčné adhezi a migraci. Sestřih CD44 a funkce výsledného izoformy se liší v buňkách rakoviny prsu, a když se srazí, hnRNP snížil jak životaschopnost buněk, tak invazivitu.[15]

Telomeres

Několik hnRNP interaguje telomery, které chrání konce chromozomy zhoršení a jsou často spojeny s dlouhověkostí buněk. hnRNP D sdružuje se s G-bohatou opakující se oblastí telomer, což může oblast stabilizovat sekundární struktury což by inhibovalo replikaci telomer.[16]

Bylo také prokázáno, že hnRNP interaguje s telomeráza, protein zodpovědný za prodloužení telomer a zabránění jejich degradaci. hnRNPs C1 a C2 se asociují s RNA složkou telomerázy, což zlepšuje její schopnost přístupu k telomerám.[17][18][19]

Příklady

Lidské geny kódující heterogenní nukleární ribonukleoproteiny zahrnují:

Viz také

  • Messenger RNP: komplex mezi mRNA a proteiny přítomnými v jádru

Reference

  1. ^ Kinniburgh, A. J .; Martin, T. E. (01.08.1976). "Detekce sekvencí mRNA v nukleárních 30S ribonukleoproteinových subkomplexech". Sborník Národní akademie věd. 73 (8): 2725–2729. doi:10.1073 / pnas.73.8.2725. ISSN  0027-8424. PMC  430721. PMID  1066686.
  2. ^ Beyer, Ann L .; Christensen, Mark E .; Walker, Barbara W .; LeStourgeon, Wallace M. (1977). "Identifikace a charakterizace obalových proteinů jádrových 40S hnRNP částic". Buňka. 11 (1): 127–138. doi:10.1016/0092-8674(77)90323-3. PMID  872217. S2CID  41245800.
  3. ^ Dreyfuss, Gideon; Matunis, Michael J .; Pinol-Roma, Serafin; Burd, Christopher G. (06.06.1993). "Proteiny hnRNP a biogeneze mRNA". Roční přehled biochemie. 62 (1): 289–321. doi:10.1146 / annurev.bi.62.070193.001445. ISSN  0066-4154. PMID  8352591.
  4. ^ Fakan, S .; Leser, G .; Martin, T. E. (leden 1984). „Ultrastrukturální distribuce jaderných ribonukleoproteinů vizualizovaná imunocytochemií na tenkých řezech“. The Journal of Cell Biology. 98 (1): 358–363. doi:10.1083 / jcb.98.1.358. ISSN  0021-9525. PMC  2113018. PMID  6231300.
  5. ^ Matsudaira PT, Lodish HF, Berk A, Kaiser C, Krieger M, Scott MP, Bretscher A, Ploegh H (2008). Molekulární buněčná biologie. San Francisco: W.H. Freemane. ISBN  978-0-7167-7601-7.
  6. ^ Matlin, Arianne J .; Clark, Francis; Smith, Christopher W. J. (2005). "Pochopení alternativního sestřihu: směrem k celulárnímu kódu". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 6 (5): 386–398. doi:10.1038 / nrm1645. ISSN  1471-0080. PMID  15956978. S2CID  14883495.
  7. ^ A b Martinez-Contreras, Rebeca; Cloutier, Philippe; Shkreta, Lulzim; Fisette, Jean-François; Revil, Timothée; Chabot, Benoit (2007). hnRNP proteiny a kontrola spojování. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 623. str.123–147. doi:10.1007/978-0-387-77374-2_8. ISBN  978-0-387-77373-5. ISSN  0065-2598. PMID  18380344.
  8. ^ Anantha, Rachel W .; Alcivar, Allen L .; Ma, Jianglin; Cai, Hong; Simhadri, Srilatha; Ule, Jernej; König, Julian; Xia, Bing (04.04.2013). „Požadavek na heterogenní jaderný ribonukleoprotein C pro expresi genů BRCA a homologní rekombinaci“. PLOS ONE. 8 (4): e61368. doi:10.1371 / journal.pone.0061368. ISSN  1932-6203. PMC  3621867. PMID  23585894.
  9. ^ Yoshida, Kiyotsugu; Miki, Yoshio (listopad 2004). „Role BRCA1 a BRCA2 jako regulátorů opravy DNA, transkripce a buněčného cyklu v reakci na poškození DNA“. Cancer Science. 95 (11): 866–871. doi:10.1111 / j.1349-7006.2004.tb02195.x. ISSN  1347-9032. PMID  15546503. S2CID  24297965.
  10. ^ Gautrey, Hannah; Jackson, Claire; Dittrich, Anna-Lena; Browell, David; Lennard, Thomas; Tyson-Capper, Alison (03.10.2015). „SRSF3 a hnRNP H1 regulují spojovací hotspot HER2 v buňkách rakoviny prsu“. RNA Biology. 12 (10): 1139–1151. doi:10.1080/15476286.2015.1076610. ISSN  1547-6286. PMC  4829299. PMID  26367347.
  11. ^ Moasser, M M (2007). „Onkogen HER2: jeho signální a transformační funkce a jeho role v patogenezi lidské rakoviny“. Onkogen. 26 (45): 6469–6487. doi:10.1038 / sj.onc.1210477. ISSN  1476-5594. PMC  3021475. PMID  17471238.
  12. ^ Moumen, Abdeladim; Masterson, Philip; O'Connor, Mark J .; Jackson, Stephen P. (2005). „hnRNP K: Cíl HDM2 a transkripční koaktivátor p53 v reakci na poškození DNA“. Buňka. 123 (6): 1065–1078. doi:10.1016 / j.cell.2005.09.032. PMID  16360036. S2CID  16756766.
  13. ^ Huarte, Maite; Guttman, Mitchell; Feldser, David; Garber, Manuel; Koziol, Magdalena J .; Kenzelmann-Broz, Daniela; Khalil, Ahmad M .; Zuk, nebo; Amit, Ido (2010). „Velká intergenní nekódující RNA indukovaná p53 zprostředkovává globální genovou represi v odpovědi p53“. Buňka. 142 (3): 409–419. doi:10.1016 / j.cell.2010.06.040. PMC  2956184. PMID  20673990.
  14. ^ Sun, Xinghui; Ali, Mohamed Sham Shihabudeen Haider; Moran, Matthew (01.09.2017). „Role interakcí dlouhých nekódujících RNA a heterogenních jaderných ribonukleoproteinů při regulaci buněčných funkcí“. Biochemical Journal. 474 (17): 2925–2935. doi:10.1042 / bcj20170280. ISSN  0264-6021. PMC  5553131. PMID  28801479.
  15. ^ Loh, Tiing Jen; Měsíc, Heegyum; Cho, Sunghee; Jang, Hana; Liu, Yong Chao; Tai, Hongmei; Jung, Da-Woon; Williams, Darren R .; Kim, Hey-Ran (září 2015). „Alternativní sestřih CD44 a exprese hnRNP A1 jsou spojeny s metastázami rakoviny prsu“. Zprávy o onkologii. 34 (3): 1231–1238. doi:10.3892 / nebo 2015.4110. ISSN  1791-2431. PMID  26151392.
  16. ^ Eversole, A .; Maizels, N. (srpen 2000). „Vlastnosti konzervovaného savčího proteinu hnRNP D in vitro naznačují roli při udržování telomer“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (15): 5425–5432. doi:10.1128 / mcb.20.15.5425-5432.2000. ISSN  0270-7306. PMC  85994. PMID  10891483.
  17. ^ Ford, L. P .; Suh, J. M .; Wright, W. E .; Shay, J. W. (prosinec 2000). „Heterogenní jaderné ribonukleoproteiny C1 a C2 se asociují s RNA složkou lidské telomerázy“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (23): 9084–9091. doi:10,1128 / mcb.20.23.9084-9091.2000. ISSN  0270-7306. PMC  86561. PMID  11074006.
  18. ^ Ford, Lance P .; Wright, Woodring E .; Shay, Jerry W. (2002-01-21). „Model pro heterogenní nukleární ribonukleoproteiny v regulaci telomer a telomerázy“. Onkogen. 21 (4): 580–583. doi:10.1038 / sj.onc.1205086. ISSN  0950-9232. PMID  11850782.
  19. ^ Görlach, M .; Burd, C. G .; Dreyfuss, G. (1994-09-16). "Determinanty RNA-vazebné specificity heterogenních jaderných ribonukleoproteinových proteinů C". The Journal of Biological Chemistry. 269 (37): 23074–23078. ISSN  0021-9258. PMID  8083209.
  20. ^ Dityatev, Alexander; El-Husseini, Alaa (2006-11-24). Molekulární mechanismy synaptogeneze. ISBN  9780387325620.

Další čtení