PGM1 - PGM1

PGM1
Protein PGM1 PDB 1c47.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPGM1, CDG1T, GSD14, fosfoglukomutáza 1
Externí IDOMIM: 171900 MGI: 97565 HomoloGene: 1979 Genové karty: PGM1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomické umístění pro PGM1
Genomické umístění pro PGM1
Kapela1p31.3Start63,593,411 bp[1]
Konec63,660,245 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PGM1 201968 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5236

72157

Ensembl

ENSG00000079739

ENSMUSG00000025791

UniProt

P36871

Q9D0F9

RefSeq (mRNA)

NM_002633
NM_001172818
NM_001172819

NM_028132

RefSeq (protein)

NP_001166289
NP_001166290
NP_002624

NP_082408

Místo (UCSC)Chr 1: 63,59 - 63,66 MbChr 4: 99,93 - 99,99 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Fosfoglukomutáza-1 je enzym že u lidí je kódován PGM1 gen.[5][6][7]Protein kódovaný tímto genem je isozym z fosfoglukomutáza (PGM) a patří k fosfohexóza mutáza rodina. Existuje několik PGM izozymů, které jsou kódovány různými geny a katalyzovat převod fosfát mezi 1 a 6 pozicemi glukóza. Ve většině buněčných typů tento PGM isozym převládá, což představuje asi 90% celkové aktivity PGM. v červené krvinky „PGM2 je hlavní izozym. Tento gen je vysoce polymorfní. Mutace v tomto genu způsobují Syndrom CDG typ 1t (CDG1T, dříve známý jako onemocnění ukládání glykogenu typu XIV). Alternativně sestřih v tomto genu byly identifikovány varianty transkriptu kódující různé izoformy. [poskytnuté RefSeq, březen 2010][7]

Struktura

Gen PGM1 je lokalizován do prvního chromozomu, přičemž jeho specifická oblast je 1p31.[8] Kompletní gen PGM1 se rozprostírá nad 65 kb a obsahuje 11 exonů a místa dvou mutací, které tvoří molekulární základ pro běžný polymorfismus proteinu PGM1, leží v exonech 4 a 8 a jsou od sebe vzdáleny 18 kb. V této oblasti je místo intragenní rekombinace. Nejprve jsou dvě alternativně spojené exony, z nichž jeden, exon 1A, je transkribován v široké škále typů buněk; druhý, exon 1B, je přepsán rychle svalová tkáň. Exon 1A je přepisován z a promotér který má strukturální znaky promotoru hospodaření, ale leží více než 35 kb před exonem 2. Exon 1B leží 6 kb před exonem 2 ve velkém prvním intronu všudypřítomně exprimovaného transkriptu PGM1. Rychlá svalová forma PGM1 se vyznačuje 18 extra aminokyselina zbytky na svém N-terminálním konci. Porovnání sekvencí ukazuje, že exony 1A a 1B jsou strukturně příbuzné a vznikly duplikací.[9]

PGM1 je monomerní protein s 562 aminokyseliny a čtyři strukturální domény uspořádané do celkového tvaru srdce. Aktivní místo se nachází ve velké, centrálně umístěné štěrbině, tvořené více než 80 zbytky. Aktivní místo lze rozdělit do čtyř vysoce konzervovaných oblastí, které přispívají k katalýza a vazba substrátu.[10] Jedná se o tyto regiony: fosfoserin zbytek, který se účastní fosforyl převod; smyčka na vázání kovů; smyčka vázající cukr; a fosfát - vazebné místo, které interaguje s fosfátovou skupinou substrátu.[11] Rozštěp aktivního místa PGM1 závisí na své strukturální integritě na všech čtyřech strukturních doménách enzymu.[12][13]

Funkce

Biochemické cesty potřebné k využití glukóza jako uhlík a energie zdroje jsou vysoce konzervované bakterie lidem. PGM1 je evolučně konzervované enzym který reguluje jeden z nejdůležitějších metabolických uhlohydrát body obchodování v prokaryotických a eukaryotických organismech, katalyzující obousměrnou vzájemnou přeměnu glukóza-1-fosfát (G-1-P) a glukóza-6-fosfát (G-6-P). V jednom směru G-1-P vyráběl z sacharóza katabolismus se převede na G-6-P, první meziprodukt v glykolýza. V opačném směru generuje přeměna G-6-P na G-1-P substrát pro syntézu UDP-glukóza, který je vyžadován pro syntézu různých buněčných složek, včetně buněčná stěna polymery a glykoproteiny.[14] PGM1 byl široce používán jako genetický marker pro izozym polymorfismus mezi lidmi. PGM je známo, že je posttranslačně upraven cytoplazmatickým glykosylace Zdá se, že nereguluje jeho enzymatickou aktivitu, ale spíše se podílí na lokalizaci protein.[15] Glukóza 1,6-bisfosfát (Glc-1, 6-P2), silný regulátor metabolismu sacharidů, se ukázal jako silný aktivátor PGM. PGM1 je také modifikován fosforylací na Ser108 jako součást jeho katalytického mechanismu. Ukázalo se, že to provádí Pak1, dříve identifikovaná signalizace kináza.[16]

Klinický význam

Nedostatek fosfoglukomutázy 1 (PGM1) je dědičná metabolická porucha u lidí (Syndrom CDG typ 1t, CDG1T). Postižení pacienti vykazují mnohočetné fenotypy onemocnění, včetně dilatační kardiomyopatie, nesnášenlivost cvičení a hepatopatie, což odráží ústřední úlohu enzymu v metabolismu glukózy. Biochemické fenotypy mutantů PGM1 se shlukují do dvou skupin: ty se sníženou katalýzou a ty s možnou skládací vady. Ve srovnání s rekombinantním enzymem divokého typu vykazují určité missense mutanty značně sníženou expresi rozpustného proteinu a / nebo zvýšenou agregace. Naproti tomu jiné varianty missense se v řešení chovají dobře, ale vykazují dramatické snížení aktivity enzymu K.kočka/ K.m často <1,5% divokého typu. Mírné změny v konformaci a flexibilitě proteinu jsou také patrné u některých variant s katalytickým poškozením. V případě mutantu G291R je silně narušená aktivita spojena s neschopností klíčového aktivního místa serin být fosforylovaný, předpoklad pro katalýzu. Naše výsledky doplňují předchozí studie in vivo, které naznačují, že při deficitu PGM1 může hrát roli chybné skládání proteinů i katalytické poškození.[17]

Interakce

Bylo prokázáno, že PGM1 komunikovat s S100 protein vázající vápník A1[18] a S100B.[18]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000079739 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025791 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Douglas GR, McAlpine PJ, Hamerton JL (říjen 1973). „Regionální lokalizace lokusů pro lidský PGM a 6PGD na jednom lidském chromozomu pomocí hybridů somatických buněk čínského křečka - člověka“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 70 (10): 2737–40. doi:10.1073 / pnas.70.10.2737. PMC  427098. PMID  4517931.
  6. ^ Whitehouse DB, Putt W, Lovegrove JU, Morrison K, Hollyoake M, Fox MF, Hopkinson DA, Edwards YH (leden 1992). „Fosfoglukomutáza 1: kompletní lidské a králičí mRNA sekvence a přímé mapování tohoto vysoce polymorfního markeru na lidský chromozom 1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 89 (1): 411–5. doi:10.1073 / pnas.89.1.411. PMC  48247. PMID  1530890.
  7. ^ A b „Entrez Gene: PGM1 fosfoglukomutáza 1“.
  8. ^ Douglas GR, McAlpine PJ, Hamerton JL (říjen 1973). „Regionální lokalizace lokusů pro lidský PGM a 6PGD na jednom lidském chromozomu pomocí hybridů somatických buněk čínského křečka - člověka“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 70 (10): 2737–40. doi:10.1073 / pnas.70.10.2737. PMC  427098. PMID  4517931.
  9. ^ Putt W, Ives JH, Hollyoake M, Hopkinson DA, Whitehouse DB, Edwards YH (prosinec 1993). „Fosfoglukomutáza 1: gen se dvěma promotory a duplikovaným prvním exonem“. The Biochemical Journal. 296 (2): 417–22. doi:10.1042 / bj2960417. PMC  1137712. PMID  8257433.
  10. ^ Shackelford GS, Regni CA, Beamer LJ (srpen 2004). „Evoluční stopová analýza superrodiny alfa-D-fosfohexomutázy“. Věda o bílkovinách. 13 (8): 2130–8. doi:10.1110 / ps.04801104. PMC  2279825. PMID  15238632.
  11. ^ Liu Y, Ray WJ, Baranidharan S (červenec 1997). "Struktura králičího svalu fosfoglukomutázy rafinovaná při rozlišení 2,4 A". Acta Crystallographica oddíl D. 53 (Pt 4): 392–405. doi:10.1107 / S0907444997000875. PMID  15299905.
  12. ^ Beamer LJ (březen 2015). "Mutace v dědičné mapě nedostatku fosfoglukomutázy 1 v klíčových oblastech struktury a funkce enzymu". Journal of Inherited Metabolic Disease. 38 (2): 243–56. doi:10.1007 / s10545-014-9757-9. PMID  25168163.
  13. ^ Luebbering EK, Mick J, Singh RK, Tanner JJ, Mehra-Chaudhary R, ​​Beamer LJ (listopad 2012). „Zachování funkčně důležitých globálních pohybů v nadrodině enzymů napříč různými kvartérními strukturami“. Journal of Molecular Biology. 423 (5): 831–46. doi:10.1016 / j.jmb.2012.08.013. PMID  22935436.
  14. ^ Boros LG, Lee WN, Go VL (leden 2002). "Metabolická hypotéza buněčného růstu a smrti u rakoviny pankreatu". Slinivka břišní. 24 (1): 26–33. CiteSeerX  10.1.1.537.3798. doi:10.1097/00006676-200201000-00004. PMID  11741179.
  15. ^ Dey NB, Bounelis P, Fritz TA, Bedwell DM, Marchase RB (říjen 1994). „Glykosylace fosfoglukomutázy je modulována zdrojem uhlíku a tepelným šokem v Saccharomyces cerevisiae“. The Journal of Biological Chemistry. 269 (43): 27143–8. PMID  7929458.
  16. ^ Gururaj A, Barnes CJ, Vadlamudi RK, Kumar R (říjen 2004). „Regulace fosforylace a aktivity fosfoglukomutázy 1 signální kinázou“. Onkogen. 23 (49): 8118–27. doi:10.1038 / sj.onc.1207969. PMID  15378030.
  17. ^ Lee Y, Stiers KM, Kain BN, Beamer LJ (listopad 2014). „Ohrožená katalýza a potenciální defekty skládání ve studiích in vitro missense mutantů spojených s dědičným deficitem fosfoglukomutázy 1“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (46): 32010–9. doi:10.1074 / jbc.M114.597914. PMC  4231678. PMID  25288802.
  18. ^ A b Landar A, Caddell G, Chessher J, Zimmer DB (září 1996). "Identifikace cílového proteinu S100A1 / S100B: fosfoglukomutáza". Buněčný vápník. 20 (3): 279–85. doi:10.1016 / S0143-4160 (96) 90033-0. PMID  8894274.

Další čtení