Paraspeckle - Paraspeckle

Překryv fluorescenčního mikrofotografie (zelený) na DIC obraz HeLa buňky exprimující žlutou fluorescenční proteinovou fúzi Paraspeckle Protein 1 (PSP1): 1. cytoplazma; 2. jádro; 3. jádro; 4. paraspeckles

v buněčná biologie, a Paraspeckle je nepravidelně tvarovaný oddíl buňka, přibližně 0,2-1 μm ve velikosti,^[1] nalezen v jádro ' interchromatin prostor.^[2] Poprvé zdokumentováno v HeLa buňky, kde je obecně 10–30 na jádro,^[3] Nyní je známo, že paraspeckles také existují ve všech lidských primárních buňkách, transformovaných buněčných liniích a tkáňových řezech.^[4] Jejich název je odvozen od jejich distribuce v jádře; „para“ je zkratka pro rovnoběžku a „skvrna“ označuje spojovací skvrny, ke kterým jsou vždy v těsné blízkosti.^[3] Jejich funkce stále není plně objasněna, ale předpokládá se, že regulují genovou expresi sekvestrací proteinů nebo mRNA s invertovanými repeticemi v jejich 3 'UTR.^[5][6]

Struktura

West a kol. (2016)^[7] naznačují, že NEAT1 je složen a vázán k jádrovým proteinům paraspeckle, aby nejprve vytvořil jednotky, které jsou spojeny dohromady proteiny FUS za vzniku uspořádané sféry paraspeckle.^[8]

Paraspeckles jsou organizovány do sféroidních struktur jádro-skořápka; sedm proteinů na lešení lncRNA NEAT1 (23kb izoforma označená NEAT1_2 nebo NEAT1v2).^[8] V roce 2016 West et al. navrhl aktuálně přijímaný model pro Paraspeckles. To bylo založeno na jejich současných zjištěních pomocí mikroskopie s vysokým rozlišením.^[7] Jejich modely uvádějí, že NEAT1 _2 lešení se skládá do jednotky ve tvaru písmene V. Mnoho z těchto jednotek je poté pomocí proteinů FUS sestaveno do sféroidu typu jádro-obal. Základní proteiny SFPQ, NE a PSPC1 pevně přidružené k sestavené struktuře. Nakonec se tvoří obal, který se skládá z částečně společně lokalizovaných proteinů TDP43. Vzhledem k integrální povaze NEAT1 k montáži paraspeckles se předpokládá, že k montáži dochází v těsné blízkosti NEAT1 transkripční weby.^[8]

Bylo poznamenáno, že paraspeckles mají velkou shodnost jak ve vlastnostech, tak ve strukturách s cytoplazmatickými stresové granule, jiný typ bez membránové organely. Tento závěr vyplynul ze skutečnosti, že oba obsahují společné složky proteinů,^[9] stávají se hojnějšími se stresem, zdá se, že fungují prostřednictvím sekvestrace dalších proteinů a oba mají odlišné oblasti jádra nebo skořápky s předvídatelnými lokalizovanými molekulami.^[9]

Lokalizace

Paraspeckles jsou dynamické struktury, které se mění v reakci na změny buněčné metabolické aktivity. Jsou závislé na transkripci.^[2] Všech pět navrhovaných proteinových složek má RNA rozpoznávací motivy (RRM)^[3] a v nepřítomnosti RNA polymeráza II transkripce, Paraspeckle zmizí a všichni jeho přidružení zastánci tvoří v jadéčku perinukleolární čepičku ve tvaru půlměsíce. Tento jev je demonstrován během buněčného cyklu. V buněčném cyklu jsou Paraspeckles přítomny během mezifáze a během všech mitóza až na telofáze protože když se vytvoří dvě dceřiná jádra, nedochází k transkripci RNA Pol II, takže proteinové složky místo toho tvoří a perinukleolární víčko. Lokalizační vzory byly také duplikovány v experimentech pomocí transkripce inhibující léky.^[4]

Funkce

Role Paraspeckle dosud není plně pochopena. Bylo navrženo, že aktivita NONO (aka p54nrb), proteinové složky, závisí na jeho lokalizaci v jádře.^[4] Jedním z vysvětlení funkce Paraspeckle je tedy to, že poskytuje uspořádanou lokalizaci svých složkových proteinů, a tím pomáhá řídit jejich aktivitu. Na druhé straně se předpokládá, že to dá Paraspeckle regulační funkci transkripce.^[10] Také metaanalýza Foxa a kol. (2018)^[9] spojuje regulaci Paraspeckle s jeho schopností izolovat nebo ukrást složkové proteiny a RNA. To způsobí vyčerpání dalších jaderných oddílů. Současný výzkum funkce Paraspeckle je zaměřen hlavně na role několika jeho složek, které naznačují větší buněčné využití, tato stránka se zaměřuje hlavně na role proteinů Paraspeckle a NEAT1.

Fyziologický

Hlavním vhledem do jejich fyziologické funkce je jejich poloha. Prominentní paraspeckles se vyskytují pouze v subpopulaci buněk v myších tkáních, např. luteální buňky nebo buňky na špičce střeva epitel.^[9] Z tohoto důvodu se předpokládá, že Paraspeckles hrají roli v regulaci rakoviny, reprodukci a léčbě virů.

Jedním z témat byla role Paraspeckle ve scénářích rakoviny a buněčného stresu. Wang, Z, Li K, Huang, W (2019),^[11] zaznamenává, že množství NEAT1 a tím i paraspecklů se zvyšuje v nádorech trávicího systému a rakovině dýchacích cest. Kromě toho je tato exprese NEAT1 spojena s velikostí nádoru, stadiem rakoviny, schopností šířit se a celkovým přežitím pacienta. Zatímco selhání regulace produkce NEAT1 bylo spojeno s nerakovinovými chorobami, jako jsou neurodegenerativní onemocnění jako Parkinsonova choroba nebo Alzheimerova choroba.^[11] Funkce NEAT1 a Paraspeckles však není vždy pozitivní, bylo prokázáno, že zvyšují malignita a vstřícnost nádorů prsu zvýšením exprese Gen WNT4.^[4]

NEAT1 také ovlivňuje šance na těhotenství a plodnost, zejména u žen savci jejichž luteální buňky jsou regulovány Paraspeckles.^[10] To může způsobit malformaci nebo potenciálně žádnou tvorbu corpus luteum což vede k neplodnosti, menším vrhům a méně životaschopným těhotenstvím. Ve studii Chai Y, Liu J, Zhang Z, Liu L (2016),^[9] knockout myši (bez NEAT1) vykazovaly poruchy proliferace epiteliálních buněk, což způsobilo, že matky špatně laktovaly a ještě více snížilo přežití vrhu. Je zajímavé, že tyto knockoutované myši vykazují stochastický účinek; u některých se vytvoří žluté tělísko, ale ne u všech.^[9] To posiluje skutečnost, že paraspeckly jsou indukovatelné buněčným stresem a že spouštěče prostředí mají dopad.

Z hlediska viru mají hladiny NEAT1 pozorovatelný dopad na infekce v buňkách mnoha různými RNA viry, včetně Japonská encefalitida, vzteklina,^[11] HIV,^[11][12] chřipka,^[13] a Hantaan,^[14] stejně jako kódované DNA virus herpes simplex.^[15] Wang, Z, Li K, Huang, W (2019)^[11] naznačují, že NEAT1_2 / Paraspeckles působí jako promotor spouštění buněčné obrany a napomáhá mechanismu buněčné obrany.

Molekulární

Z molekulárního hlediska tato stránka zkoumá funkci Paraspeckle prostřednictvím NEAT1, NONO (p45nrb) a SFPQ (PSF).

Jedním z aspektů molekulární funkce je schopnost Paraspeckle izolovat další molekuly ovlivňující transkripci. To se provádí jak NEAT1, tak některými složkovými proteiny. NEAT1 je primárně zodpovědný za architekturu Paraspeckle a zajištění stability proteinových složek.^[11] Ukázalo se však, že také reguluje genovou expresi. To se provádí náborem transkripční faktory, zabavující je od promotory genů a nakonec pozmění transkripci.^[5][16][17] Dále Wang, Z, Li K, Huang, W (2019)^[11] uveďte, že NEAT1 může regulovat výraz asociací s Proteiny vázající RNA toto reguluje Události sestřihu RNA a může manipulovat se stabilitou proteinů. Další forma sekvestrace molekul je prostřednictvím NONO a SFPQ, oba proteiny se mohou vázat na dvouvláknovou RNA, která se vytvořila v důsledku transkribovaných obrácených opakovaných motivů.^[9]

Dalším aspektem molekulární funkce je lokalizace proteinů Paraspeckle NEAT1 k nasměrování jejich aktivity. Ve studii Hirose T. a kol. (2014),^[6] když se zvyšuje úroveň NEAT1_2, paraspeckly se prodlužují. To zase nejen zvyšuje délku Paraspeckle, ale také poptávku po více proteinech Paraspeckle, aby se vytvořily terciární struktury potřebné pro správné fungování. To snižuje nukleoplazmatický dostupnost bílkovin. Ve své studii bylo uvedeno, že to má dopad na roli volných proteinů Paraspeckle, jako jsou SFPQ který normálně potlačuje IL-8, imunně citlivý gen, nebo může aktivovat ADARB2 gen. Genovou regulaci lze tedy manipulovat nejen sekvestrováním nekonstituujících proteinů, ale také paraspecklových konstitutivních proteinů.

Paraspeckle složení

Reference

externí odkazy

• The Jaderné oddíly: Paraspeckle Stránka v databázi nukleárních proteinů, kterou napsali Dr. Archa Fox a Dr. Wendy Bickmore, poskytuje informační přehled a odkazy na informace o složkách paraspeckle.