CUGBP1 - CUGBP1

CELF1
Protein CUGBP1 PDB 2cpz.png
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCELF1, BRUNOL2, CUG-BP, CUGBP, CUGBP1, EDEN-BP, NAB50, NAPOR, hNab50, CUGBP, člen rodiny podobný Elavovi 1, člen rodiny CUGBP Elavovi 1
Externí IDOMIM: 601074 HomoloGene: 136342 Genové karty: CELF1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomic location for CELF1
Genomic location for CELF1
Kapela11p11.2Start47,465,933 bp[1]
Konec47,565,569 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CUGBP1 204113 at fs.png

PBB GE CUGBP1 221742 at fs.png

PBB GE CUGBP1 209489 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10658

n / a

Ensembl

ENSG00000149187

n / a

UniProt

Q92879

n / a

RefSeq (mRNA)

n / a

RefSeq (protein)

n / a

Místo (UCSC)Chr 11: 47,47 - 47,57 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Opakování tripletů CUG, protein vázající RNA 1, také známý jako CUGBP1, je protein který je u lidí kódován CUGBP1 gen.[3][4][5]

Funkce

Členové CELF / Rodina proteinů BRUNOL obsahuje dva N-terminál Domény s rozpoznávacím motivem RNA (RRM), jedna C-terminál RRM doména a divergentní segment 160-230 aa mezi druhou a třetí RRM doménou. Členové této rodiny proteinů regulují alternativní sestřih pre-mRNA a mohou se také podílet na úpravách a překladech mRNA. Tento gen může hrát roli v myotonické dystrofii typu 1 (DM1 ) prostřednictvím interakcí s dystrophia myotonica-protein kinázou (DMPK ) gen. Alternativní sestřih má za následek více variant přepisu kódujících různé izoformy.[3]

mRNA degradační faktor

Odhaduje se, že 5 až 8% lidí mRNA jsou nestabilní kvůli prvkům nestability mRNA v jejich 3 'nepřekládaných oblastech (3'UTR ).[6] Řada takových prvků se nazývala prvky bohaté na AU (JSOU ). Nyní je známo, že ARE jsou vazebná místa pro proteiny vázající RNA, která cílí na mRNA k rychlé degradaci. Ukázalo se však, že pouze několik proteinů, které váží ARE, hraje roli při degradaci mRNA. Společným rysem těchto proteinů je vázat se pouze na podtřídu známých ARE, které obsahují pentamer AUUUA. Konvergentní úsilí několika výzkumných týmů nyní přidává CUGBP1 (protein vázající CUG 1) na krátký seznam proteinů vázajících ARE, které řídí stabilitu mRNA, se zvláštností, že se váže na oblasti jiné než AUUUA. CUGBP1 je zapojen jak jako klíčový regulátor lidské myotonické dystrofie 1 (DM1), tak v poslední době jako regulátor lidské virus papilomu exprese mRNA.[7]

Důkazy o tom, že CUGBP1 působí jako faktor degradace RNA, přišly jako první z Xenopus Modelka. Xenopus CUGBP1 (xCUGBP1, dříve známý jako EDEN-BP) byl identifikován v roce 1998[8] pro jeho schopnost vázat se specificky na prvek bohatý na GU (Embryonic deadenylation element EDEN) nacházející se ve 3'UTR některých mRNA, které jsou rychle opadnuty a translačně potlačeny po oplodnění v raném vývoji. Protože deadenylace je často krokem omezujícím rychlost degradace mRNA, zvýšení Deadenylation zvyšuje obrat mRNA.[9]

Lidský CUGBP1 (hCUGBP1) byl dříve identifikován Timchenkem a kolegy[4] pro jeho schopnost vázat se na CUG repetice umístěné v DMPK 3'UTR. Velké množství práce od té doby popsalo roli hCUGBP1 na řízení alternativního sestřihu a nebude zde diskutováno.[10] Následovala demonstrace, že hCUGBP1 je zapojen do řízení mRNA deadenylace a nestability jako xCUGBP1. V extraktu savčích buněk i ve výtažcích z vajec xenopus ukázaly depleční a záchranné experimenty, že je nutná specifická vazba CUGBP1 na 3'UTR mRNA, aby došlo k cílené specifické Deadenylation.[11] Při záchranných experimentech s extrakty z vajec xenopus může rekombinantní lidský protein nahradit xenopus, což z nich dělá funkční homolog.[12] Dále bylo prokázáno, že poly (A) ribonukleáza PARN interaguje s CUGBP1.[13] V lidských buňkách uvázání hCUGBP1 na mRNA snižuje jeho ustálený stav, což naznačuje destabilizaci mRNA.[14] První lidská mRNA, o které se uvádí, že je zaměřena na rychlou smrt a izolaci pomocí CUGBP1, je onkogen c-jun. Před lety se ukázalo, že třída III ARE (postrádající jakýkoli AUUUA motiv) lidského onkogenu c-jun směřovala rychlou mrtvou izolaci a degradaci na reportérovou mRNA.[15] Ukázalo se, že jak xCUGBP1, tak hCUGBP1 se specificky vážou na c-jun ARE.[11] Vazba CUGBP1 na 3'UTR mRNA nesoucích prvek bohatý na GU by cílila na tyto mRNA pro rychlou Deadenylation pomocí PARN a následnou degradaci. To bylo nedávno prokázáno knockdownem hCUGBP1 zprostředkovaným siRNA, který vedl ke stabilizaci reportérové ​​RNA nesoucí c-jun UG -rich ARE.[16]

UGU (G / A) tetranukleotidy jsou klíčové determinanty vazebného místa pro xCUGBP1. A SELEX přístup k identifikaci umělého substrátu hCUGBP1 vedl k tvrzení, že sekvence obsahující UGU byly velmi výhodné pro vazbu.[17] Nověji přehodnocení vazebných míst CUGBP1 na základě kombinace přístupu SELEX a

Imunoprecipitace komplexů obsahujících CUGBP1 vedl Graindorge et al. navrhnout motiv 15 nt jako klíčový determinant vazby CUGBP1.[18] Takový motiv se nachází v řadě nestabilních mRNA v lidských buňkách[16] což naznačuje, že jsou degradovány cestou závislou na Deadenylation CUGBP1.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000149187 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ A b „Entrez Gene: CUGBP1 CUG triplet repetice, RNA binding protein 1“.
  4. ^ A b Timchenko LT, Miller JW, Timchenko NA, DeVore DR, Datar KV, Lin L, Roberts R, Caskey CT, Swanson MS (listopad 1996). "Identifikace (CUG) n tripletového opakujícího se proteinu vázajícího RNA a jeho exprese v myotonické dystrofii". Nucleic Acids Res. 24 (22): 4407–14. doi:10.1093 / nar / 24.22.4407. PMC  146274. PMID  8948631.
  5. ^ Roberts R, Timchenko NA, Miller JW, Reddy S, Caskey CT, Swanson MS, Timchenko LT (listopad 1997). „Změněná fosforylace a intracelulární distribuce (CUG) n tripletového opakujícího se proteinu vázajícího RNA u pacientů s myotonickou dystrofií a u myší s vyřazenou myotoninovou proteinkinázou“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (24): 13221–6. doi:10.1073 / pnas.94.24.13221. PMC  24290. PMID  9371827.
  6. ^ Bakheet T, Frevel M, Williams BR, Greer W, Khabar KS (leden 2001). „ARED: databáze mRNA obsahující prvky bohaté na lidské AU odhaluje neočekávaně rozmanitý funkční repertoár kódovaných proteinů“. Nucleic Acids Res. 29 (1): 246–54. doi:10.1093 / nar / 29.1.246. PMC  29778. PMID  11125104.
  7. ^ Goraczniak R, Gunderson SI (leden 2008). „Regulační prvek v 3'-nepřekládané oblasti lidského papilomaviru 16 inhibuje expresi vazbou na protein vázající CUG 1“. J. Biol. Chem. 283 (4): 2286–96. doi:10,1074 / jbc.M708789200. PMID  18042543.
  8. ^ Paillard L, Omilli F, Legagneux V, Bassez T, Maniey D, Osborne HB (leden 1998). „EDEN a EDEN-BP, cis prvek a asociovaný faktor, který zprostředkovává sekvenčně specifickou mrtvoluci mRNA u embryí Xenopus“. EMBO J.. 17 (1): 278–87. doi:10.1093 / emboj / 17.1.278. PMC  1170378. PMID  9427761.
  9. ^ Meyer S, Temme C, Wahle E (2004). "Obrat Messenger RNA u eukaryot: dráhy a enzymy". Krit. Biochem. Mol. Biol. 39 (4): 197–216. doi:10.1080/10409230490513991. PMID  15596551. S2CID  21227254.
  10. ^ Wang GS, Kearney DL, De Biasi M, Taffet G, Cooper TA (říjen 2007). „Zvýšení proteinu vázajícího RNA CUGBP1 je časná událost u modelu myotonické dystrofie u indukovatelného myšího srdce“. J. Clin. Investovat. 117 (10): 2802–11. doi:10.1172 / JCI32308. PMC  1964514. PMID  17823658.
  11. ^ A b Paillard L, Legagneux V, Maniey D, Osborne HB (únor 2002). "C-Jun ARE se zaměřuje na mRNA deadenylaci cestou závislou na EDEN-BP (embryo deadenylation element-binding protein)". J. Biol. Chem. 277 (5): 3232–5. doi:10,1074 / jbc.M109362200. PMID  11707455.
  12. ^ Paillard L, Legagneux V, Beverley Osborne H (2003). „Funkční test Deadenylation identifikuje lidský CUG-BP jako faktor Deadenylation“. Biol. Buňka. 95 (2): 107–13. doi:10.1016 / S0248-4900 (03) 00010-8. PMID  12799066. S2CID  32334637.
  13. ^ Moraes KC, Wilusz CJ, Wilusz J (červen 2006). „CUG-BP se váže na RNA substráty a rekrutuje PARN deadenylase“. RNA. 12 (6): 1084–91. doi:10,1261 / rna.59606. PMC  1464848. PMID  16601207.
  14. ^ Barreau C, Watrin T, Beverley Osborne H, Paillard L (září 2006). „Proteinová exprese je zvýšena prvkem bohatým na AU třídy III a vázaným CUG-BP1.“ Biochem. Biophys. Res. Commun. 347 (3): 723–30. doi:10.1016 / j.bbrc.2006.06.177. PMID  16843434.
  15. ^ Peng SS, Chen CY, Shyu AB (duben 1996). „Funkční charakterizace prvku, který není bohatý na AUUUA AU z mRNA proto-onkogenu c-jun: důkaz nové třídy prvků bohatých na AU“. Mol. Buňka. Biol. 16 (4): 1490–9. doi:10.1128 / MCB.16.4.1490. PMC  231133. PMID  8657122.
  16. ^ A b Vlasova IA, Tahoe NM, Fan D, Larsson O, Rattenbacher B, Sternjohn JR, Vasdewani J, Karypis G, Reilly CS, Bitterman PB, Bohjanen PR (únor 2008). „Konzervované prvky bohaté na GU zprostředkují rozpad mRNA vazbou na protein vázající na CUG 1“. Mol. Buňka. 29 (2): 263–70. doi:10.1016 / j.molcel.2007.11.024. PMC  2367162. PMID  18243120.
  17. ^ Markýz J, Paillard L, Audic Y, Cosson B, Danos O, Le Bec C, Osborne HB (prosinec 2006). „CUG-BP1 / CELF1 vyžaduje pro vysokoafinitní vazbu sekvence bohaté na UGU“. Biochem. J. 400 (2): 291–301. doi:10.1042 / BJ20060490. PMC  1652823. PMID  16938098.
  18. ^ Graindorge A, Le Tonquèze O, Thuret R, Pollet N, Osborne HB, Audic Y (duben 2008). „Identifikace cílových mRNA CUG-BP1 / EDEN-BP v Xenopus tropicalis“. Nucleic Acids Res. 36 (6): 1861–70. doi:10.1093 / nar / gkn031. PMC  2330240. PMID  18267972.

externí odkazy

Další čtení