STK3 - STK3

STK3
Struktura lidské domény STK3 kinázy.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySTK3, KRS1, MST2, serin / threonin kináza 3
Externí IDOMIM: 605030 MGI: 1928487 HomoloGene: 48420 Genové karty: STK3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 8 (lidský)
Chr.Chromozom 8 (lidský)[1]
Chromozom 8 (lidský)
Genomické umístění pro STK3
Genomické umístění pro STK3
Kapela8q22.2Start98,371,228 bp[1]
Konec98,942,827 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE STK3 204068 na fs.png

PBB GE STK3 211078 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6788

56274

Ensembl

ENSG00000104375

ENSMUSG00000022329

UniProt

Q13188

Q9JI10

RefSeq (mRNA)

NM_001256312
NM_001256313
NM_006281

NM_019635
NM_001357821

RefSeq (protein)

NP_001243241
NP_001243242
NP_006272

NP_062609
NP_001344750

Místo (UCSC)Chr 8: 98,37 - 98,94 MbChr 15: 34,88 - 35,18 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Serin / threonin-protein kináza 3 je enzym že u lidí je kódován STK3 gen.[5][6]

Pozadí

Protein kináza aktivace je častá reakce buněk na léčbu růstovými faktory, chemikáliemi, tepelným šokem nebo látkami vyvolávajícími apoptózu. Tato aktivace proteinkinázy pravděpodobně umožňuje buňkám odolat nepříznivým podmínkám prostředí. Kvasinková „sterilní 20“ (Ste20) kináza působí před kaskádou mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAPK), která je aktivována za různých stresových podmínek. MST2 byl nejprve identifikován jako kináza, která se podobá začínajícím kvasinkám Ste20 (Creasy a Chernoff, 1996) a později jako kináza, která je aktivována proapoptotickými látkami straurosporin a FAS ligand (MIM 134638) (Taylor et al., 1996; Lee et al. ., 2001). [Dodává OMIM][6]

Struktura

Lidská serin / threonin-proteinová kináza 3 (STK3 nebo MST2) je 56 301 Da[7] monomer se třemi doménami: doména SARAH složená z dlouhé α-šroubovice na C-konci, který při dimerizaci tvoří antiparalelní dimerní svinutá cívka, inhibiční doména a katalytická kinázová doména na N-konci.[8] Bylo zjištěno, že doména SARAH (Salvador / RASSF / Hpo) zprostředkovává dimerní interakce mezi enzymy MST2 a RASSF, což je třída tumor supresorů, které hrají důležitou roli při aktivaci apoptóza, jakož i mezi MST2 a SAV1, nekatalytický polypeptid odpovědný za uvedení MST2 na apoptotickou dráhu.[9][10] Když je doména kinázy MST2 ve svém aktivním stavu, je threoninový zbytek sídlící na alfa šroubovici ve 180. poloze (T180) autofosforylován.[11]

Dimerizované domény MST2 SARAH se značenými hydrofobními zbytky

Mechanismus

Aktivace

STK3 se aktivuje prostřednictvím autofosforylace podle dimerování sama se sebou nebo heterodimerizující se svým homologem, MST1 (STK4).[12] Ukázalo se, že heterodimerizace vykazuje zhruba šestkrát slabší vazebnou afinitu než homodimerizace s MST2, stejně jako nižší kinázovou aktivitu ve srovnání s homodimery MST2 / MST2 a MST1 / MST1.[10] Kromě aktivace straurosporinem a ligandem FAS bylo zjištěno, že STK3 je aktivován disociací GLRX a Thioredoxin (Trx1) z STK3 pod oxidačním stresem.[12] Nedávné studie ukázaly, že když kaspáza 3 se aktivuje během apoptózy, MST2 se štěpí, což vede k odstranění regulačních SARAH a inhibičních domén, a tím k regulaci kinázové aktivity MST2. Protože štěpení kaspázou 3 také štěpí MST2 jaderný exportní signál může fragment kinázy MST2 difundovat do jádra a fosforylovat Ser14 z histon H2B, podporující apoptózu.[10]

Inaktivace

Inaktivace MST2 může být provedena několika způsoby, včetně inhibice homodimerizace MST2 a autofosforylace pomocí c-Raf, který se váže na doménu MST2 SARAH,[10] a fosforylace vysoce konzervovaného Thr117 Akt (protein kináza B ), blokující autofosforylaci Thr180, štěpení MST2, aktivitu kinázy a translokaci do jádra.[13]

Substráty MST2

V savčí signální dráze hippo slouží MST2 spolu se svým homologem MST1 jako upstream kináza, jejíž katalytická aktivita je zodpovědná za downstream události vedoucí k downregulaci genů spojených s proliferací a zvýšené transkripci proapoptotických genů.[12] Když se MST2 váže na SAV1 prostřednictvím své domény SARAH, MST2 fosforyluje LATS1 /LATS2 s pomocí SAV1, MOB1A /MOB1B, a Merlin (protein). LATS1 / LATS2 zase fosforyluje a inhibuje YAP1, zabraňující jeho pohybu do jádra a aktivaci transkripce pro-proliferativních, antiapoptotických a s migrací souvisejících genů. V cytoplazmě je YAP1 označen pro degradaci SCF komplex.[14] Kromě toho MST2 fosforyluje transkripční faktory v rodině FOXO (Forkhead box O), které difundují do jádra a aktivují transkripci pro-apoptotických genů.[12]

Relevance nemoci

U mnoha typů rakoviny protoonkogen c-Raf váže se na doménu SARAH MST2 a zabraňuje dimerizaci MST2 zprostředkované RASSF1A a následné následné pro-apoptotické signalizaci.[15] Výzkum ukázal, že v buňkách se ztrátou PTEN (gen), supresor nádoru, který je často mutován u rakoviny, je aktivována Akt aktivita, což vede ke zvýšené inaktivaci MST2 a nežádoucí buněčné proliferaci.[16]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000104375 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022329 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Taylor LK, Wang HC, Erikson RL (září 1996). „Nově identifikované proteinové kinázy reagující na stres, Krs-1 a Krs-2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (19): 10099–104. doi:10.1073 / pnas.93.19.10099. PMC  38343. PMID  8816758.
  6. ^ A b "Entrez Gene: STK3 serin / threonin kináza 3 (STE20 homolog, kvasinky)".
  7. ^ "PhosphoSitePlus: serin / threonin-protein kináza 3 - informace o proteinu".
  8. ^ Liu G, Shi Z, Jiao S, Zhang Z, Wang W, Chen C, Hao Q, Hao Q, Zhang M, Feng M, Xu L, Zhang Z, Zhou Z, Zhang M (březen 2014). "Struktura domény MST2 SARAH poskytuje přehled o její interakci s RAPL". Journal of Structural Biology. 185 (3): 366–74. doi:10.1016 / j.jsb.2014.01.008. PMID  24468289.
  9. ^ Sánchez-Sanz G, Tywoniuk B, Matallanas D, Romano D, Nguyen LK, Kholodenko BN, Rosta E, Kolch W, Buchete NV (říjen 2016). „Dimerické interakce zprostředkované doménou SARAH MST2-RASSF“. PLOS výpočetní biologie. 12 (10): e1005051. doi:10.1371 / journal.pcbi.1005051. PMC  5055338. PMID  27716844.
  10. ^ A b C d Galan JA, Avruch J (září 2016). „Proteinové kinázy MST1 / MST2: regulace a fyziologické role“. Biochemie. 55 (39): 5507–5519. doi:10.1021 / acs.biochem.6b00763. PMC  5479320. PMID  27618557.
  11. ^ Ni L a kol. (Říjen 2013). "Strukturální základ pro autoaktivaci lidské Mst2 kinázy a její regulace pomocí RASSF5". Struktura. 21 (10): 1757–1768. doi:10.1016 / j.str.2013.07.008. PMC  3797246. PMID  23972470.
  12. ^ A b C d Lessard-Beaudoin M, Laroche M, Loudghi A, Demers MJ, Denault JB, Grenier G, Riechers SP, Wanker EE, Graham RK (listopad 2016). „Změny specifické pro orgán v expresi kaspázy a proteolýze STK3 během procesu stárnutí“ (PDF). Neurobiologie stárnutí. 47: 50–62. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2016.07.003. PMID  27552481. S2CID  3930860.
  13. ^ Kim D, Shu S, Coppola MD, Kaneko S, Yuan Z, Cheng JQ (březen 2010). „Regulace proapoptotických savčích ste20 – jako kináza MST2 cestou IGF1-Akt“. PLOS ONE. 5 (3): e9616. doi:10.1371 / journal.pone.0009616. PMC  2834758. PMID  20231902.
  14. ^ Meng Z, Moroishi T, Guan K (leden 2016). "Mechanismy regulace dráhy hrocha". Genes Dev. 30 (1): 1–17. doi:10,1101 / gad.274027.115. PMC  4701972. PMID  26728553.
  15. ^ Nguyen LK, Matallanas DG, Romano D, Kholodenko BN, Kolch W (leden 2015). „Soutěžte o koordinaci rozhodnutí o osudu buňky: signalizační zařízení MST2-Raf-1“. Buněčný cyklus. 14 (2): 189–199. doi:10.4161/15384101.2014.973743. PMC  4353221. PMID  25607644.
  16. ^ Romano D, Matallanas D, Weitsman G, Preisinger C, Ng T, Kolch W (únor 2010). „Proapoptotická kináza MST2 souřadnice signalizující přeslech mezi RASSF1A, Raf-1 a Akt“. Cancer Res. 70 (3): 1195–1203. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3147. PMC  2880716. PMID  20086174.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q13188 (Serin / threonin-protein kináza 3) na PDBe-KB.