Pyruvátdehydrogenáza (lipoamid) beta - Pyruvate dehydrogenase (lipoamide) beta
Pyruvátdehydrogenáza (lipoamid) beta, také známý jako pyruvátdehydrogenáza E1 složka podjednotka beta, mitochondriální nebo PDHE1-B je enzym, který je u lidí kódován PDHB gen.[5][6] The pyruvátdehydrogenáza (PDH) komplex je nukleárně kódovaný mitochondriální multienzymový komplex, který katalyzuje celkovou konverzi pyruvát na acetyl-CoA a CO2, a poskytuje primární spojení mezi glykolýza a trikarboxylová kyselina (TCA ) cyklu. Komplex PDH se skládá z několika kopií tří enzymatických složek: pyruvátdehydrogenázy (E1), dihydrolipoamid acetyltransferáza (E2) a lipoamid dehydrogenáza (E3). Enzym E1 je heterotetramer dvou podjednotek alfa a dvou beta. Tento gen kóduje beta podjednotku E1. Mutace v tomto genu jsou spojeny s nedostatkem E1-beta pyruvátdehydrogenázy.[5]
Struktura
Geny PDH, které obsahují podjednotku E1, jsou dlouhé 1,36 kilobází (alfa) a 1,69 kb dlouhé (beta).[7] Gen PDHB má celkem 10 exonů a 9 intronů. Všechny spoje spoje intron-exon se řídí standardním pravidlem GT / AG. V intronech 2 a 8 byla nalezena rodina Alu. Gen 5 'obklopující oblasti obsahuje sekvenci promotoru „CAAT", ale žádnou sekvenci „TATA". Počáteční místo transkripce je adeninový zbytek umístěný 132 bází proti proudu od iniciačního kodonu v exonu 1.[8] Druhy mRNA, které jsou výsledkem transkripce PDHB, byly experimentálně stanoveny pomocí Northern blot, mít délku 1,6 kb, i když byl také identifikován další fragment dlouhý 5,5 kb.[9]
Gen PDHB kóduje prekurzorový protein, který má 359 aminokyselinových zbytků, a finální zralý protein, který má 329 aminokyselin, a je součástí pyruvátdehydrogenáza multienzymový komplex.[7] Dva ze zralých proteinů PDHB se spojují se dvěma proteiny PDHA a tvoří heterotetramerickou podjednotku E1. Krystalové struktury umožňovaly model, ve kterém enzym prochází 2-A kyvadlovým pohybem svých heterodimerů, aby provedl katalýzu.[10] Konkrétně byl katalytický zbytek identifikován na PDHB podjednotce, 89. zbytku, kterým je glutamát.[11] Při tvorbě celého komplexu PDH 289. beta zbytek, kyselina asparagová, interaguje s 276. zbytkem komplexu E2, lysinem.[12] Celý lidský komplex má velikost 9,5 MDa a byl popsán jako 60-meric, což znamená, že existuje více než 60 komponent, které jsou sestaveny tak, aby vytvořil celý komplex. Tyto podjednotky jsou konzervovány u mnoha druhů, protože funkce tohoto komplexu je pro generaci nezbytná ATP pro všechny eukaryoty.[13] Každá složka je zodpovědná za katalýzu jednoho kroku v této cestě; tento komplex existuje za účelem směrování meziproduktů každé reakce na další enzym, čímž výrazně zvyšuje rychlost reakce.[14]
Funkce
The pyruvátdehydrogenáza komplex je zodpovědný za oxidativní dekarboxylaci pyruvát, přičemž konečný produkt je Acetyl CoA. Celkově komplex katalyzuje pět reakcí, přičemž celková reakce je:
Pyruvát + CoA + NAD+ → acetyl-CoA + CO2
V 5 krocích, které tento komplex provádí, jsou vyžadovány tři různé koenzymy: thiamin pyrofosfát (TPP), lipoamid, a koenzym A. Tento krok je pouze jednou z centrálních metabolických cest prováděných eukaryoty, ve kterých je oxidována glukóza za vzniku oxidu uhličitého, vody a ATP. Komplex E1 specificky používá kofaktor TPP ke štěpení vazby Calpha-C (= O) pyruvátu a poté k přenosu acetylové skupiny na koenzym TPP, což vede k meziproduktu, hydroxylethyl-Tpp * E1 a produkci CO2. Thiazoliový kruh na TPP je ideální pro přidání k karbonylovým skupinám a působí jako jímka elektronů, nebo skupina, která může vytáhnout elektrony z reakce a stabilizovat elektronově nedostatečný meziprodukt.[14] Kromě toho PDHB interaguje s prolyl-hydroxylázou PHD3 k regulaci buněčné aktivity PDH.[15]
Klinický význam
Je známo, že mutace v genu PDHB způsobují jednu formu nedostatek pyruvátdehydrogenázy. Nedostatek pyruvátdehydrogenázy je charakterizován hromaděním chemické látky zvané kyselina mléčná v těle a řadou neurologických problémů. Známky a příznaky tohoto stavu se obvykle poprvé objevují krátce po narození a mohou se u postižených jedinců značně lišit. Nejběžnějším rysem je potenciálně život ohrožující nahromadění kyselina mléčná (laktátová acidóza), která může způsobit nevolnost, zvracení, závažné problémy s dýcháním a abnormální srdeční rytmus. Lidé s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy mají obvykle také neurologické problémy. Většina z nich má opožděný vývoj mentálních schopností a motorických schopností, jako je sedění a chůze. Další neurologické problémy mohou zahrnovat mentální postižení, záchvaty, slabý svalový tonus (hypotonie ), špatná koordinace a potíže s chůzí. Někteří postižení jedinci mají abnormální mozkové struktury, jako je nedostatečný vývoj tkáně spojující levou a pravou polovinu mozku (corpus callosum ), plýtvání (atrofie) vnější části mozku známé jako mozková kůra nebo skvrny poškozené tkáně (léze) na některých částech mozku mozek. Kvůli závažným účinkům na zdraví mnoho jedinců s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy nepřežije minulé dětství, i když někteří mohou žít až do dospívání nebo dospělosti.[5]Většina případů deficitu komplexu pyruvátdehydrogenázy (PDHc) lze přičíst mutacím v genu PDHA1, který kóduje podjednotku E (1) α, přičemž je popsáno několik případů mutací v genech pro E3, E3BP a E2. Existuje však několik případů, kdy mutace genu beta podjednotky vyústily u pacientů s Leighův syndrom.[16] Bylo popsáno mnoho patologických mutací, včetně: R36C, která vede ke konformační změně v důsledku zvýšených interakcí aminokyselin; C306R, celkově ovlivňující interakci dvou beta podjednotek; I142M, ovlivňující konformaci kolem a draslík iont, čímž se snižuje stabilita PDHB; W165S, který také ovlivňuje hydrofobní interakci mezi beta podjednotkami; a Y132C.[17] Byly popsány další případy, kdy neexistují žádné patologické mutace, ale vrozené poruchy metabolismu, konkrétně související s ubikvitinace a proteazom strojů, vedlo k nedostatku PDHB. To se prokázalo obnovením aktivity PDH v buňkách, které byly ošetřeny MG132, který je známý jako inhibitor proteazomu.[18] Klinické projevy tohoto deficitu jsou podobné jako u deficitu PDHA1, s výjimkou, že ataxie je v těchto případech méně častá a že příbuznost byla zjištěna pouze v rodinách s deficitem PDHB.[17]
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, bílkoviny a metabolity níže zobrazíte odkazy na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „GlycolysisGluconeogenesis_WP534“.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000168291 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021748 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C „Entrez Gene: pyruvát dehydrogenáza (lipoamid) beta“.
- ^ Koike K, Urata Y, Koike M (srpen 1990). "Molekulární klonování a charakterizace genu lidské podjednotky pyruvátdehydrogenázy beta". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (15): 5594–7. doi:10.1073 / pnas.87.15.5594. PMC 54373. PMID 2377599.
- ^ A b Koike K, Ohta S, Urata Y, Kagawa Y, Koike M (leden 1988). "Klonování a sekvenování cDNA kódujících alfa a beta podjednotky lidské pyruvátdehydrogenázy". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 85 (1): 41–5. doi:10.1073 / pnas.85.1.41. PMC 279477. PMID 3422424.
- ^ Koike K, Urata Y, Koike M (srpen 1990). "Molekulární klonování a charakterizace genu lidské podjednotky pyruvátdehydrogenázy beta". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (15): 5594–7. doi:10.1073 / pnas.87.15.5594. PMC 54373. PMID 2377599.
- ^ Chun K, Mackay N, Willard HF, Robinson BH (prosinec 1990). "Izolace, charakterizace a chromozomální lokalizace klonů cDNA pro E1 beta podjednotku komplexu pyruvátdehydrogenázy". European Journal of Biochemistry / FEBS. 194 (2): 587–92. doi:10.1111 / j.1432-1033.1990.tb15656.x. PMID 1702713.
- ^ Ciszak EM, Korotchkina LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS (červen 2003). „Strukturální základ pro klopný účinek thiamin-pyrofosfát-závislých enzymů odhalený lidskou pyruvátdehydrogenázou“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (23): 21240–6. doi:10,1074 / jbc.M300339200. PMID 12651851.
- ^ Fang R, Nixon PF, Duggleby RG (říjen 1998). "Identifikace katalytického glutamátu ve složce E1 lidské pyruvátdehydrogenázy". FEBS Dopisy. 437 (3): 273–7. doi:10.1016 / s0014-5793 (98) 01249-6. PMID 9824306. S2CID 40849431.
- ^ Korotchkina LG, Patel MS (únor 2008). "Vazba pyruvátdehydrogenázy na jádro komplexu lidské pyruvátdehydrogenázy". FEBS Dopisy. 582 (3): 468–72. doi:10.1016 / j.febslet.2007.12.041. PMC 2262399. PMID 18206651.
- ^ Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (únor 2004). „Organizace jader savčího komplexu pyruvátdehydrogenázy tvořeného E2 a E2 plus protein vázající E3 a jejich schopnosti vázat složky E1 a E3“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (8): 6921–33. doi:10,1074 / jbc.M308172200. PMID 14638692.
- ^ A b Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2010). „Kapitola 17, Cyklus kyseliny citronové“. Principy biochemie (4. vydání). Wiley. str. 550. ISBN 978-0-470-23396-2.
- ^ Kikuchi D, Minamishima YA, Nakayama K (srpen 2014). „Prolyl-hydroxyláza PHD3 interaguje s pyruvátdehydrogenázou (PDH) -E1β a reguluje buněčnou aktivitu PDH.“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 451 (2): 288–94. doi:10.1016 / j.bbrc.2014.07.114. PMID 25088999.
- ^ Quintana E, Mayr JA, García Silva MT, písmo A, Tortoledo MA, Moliner S, Ozaez L, Lluch M, Cabello A, Ricoy JR, Koch J, Ribes A, Sperl W, Briones P (prosinec 2009). "Nedostatek PDH E1β s novými mutacemi u dvou pacientů s Leighovým syndromem". Journal of Inherited Metabolic Disease. 32 Suppl 1: S339–43. doi:10.1007 / s10545-009-1343-1. PMID 19924563. S2CID 24240088.
- ^ A b Okajima K, Korotchkina LG, Prasad C, Rupar T, Phillips JA, Ficicioglu C, Hertecant J, Patel MS, Kerr DS (duben 2008). „Mutace genu podjednotky E1beta (PDHB) ve čtyřech rodinách s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy“. Molekulární genetika a metabolismus. 93 (4): 371–80. doi:10.1016 / j.ymgme.2007.10.135. PMID 18164639.
- ^ Han Z, Zhong L, Srivastava A, Stacpoole PW (leden 2008). „Nedostatek komplexu pyruvátdehydrogenázy způsobený ubikvitinací a proteazomem zprostředkovanou degradací podjednotky E1“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (1): 237–43. doi:10,1074 / jbc.M704748200. PMID 17923481.
Další čtení
- Ciszak EM, Korotchkina LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS (červen 2003). „Strukturální základ pro klopný účinek thiamin-pyrofosfát-závislých enzymů odhalený lidskou pyruvátdehydrogenázou“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (23): 21240–6. doi:10,1074 / jbc.M300339200. PMID 12651851.
- Okajima K, Korotchkina LG, Prasad C, Rupar T, Phillips JA, Ficicioglu C, Hertecant J, Patel MS, Kerr DS (duben 2008). "Mutace genu podjednotky E1beta (PDHB) ve čtyřech rodinách s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy". Molekulární genetika a metabolismus. 93 (4): 371–80. doi:10.1016 / j.ymgme.2007.10.135. PMID 18164639.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (leden 2006 ). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“. Výzkum genomu. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, Gassenhuber J, Glassl S, Ansorge W, Böcher M, Blöcker H, Bauersachs S, Blum H, Lauber J, Düsterhöft A, Beyer A, Köhrer K, Strack N, Mewes HW, Ottenwälder B , Obermaier B, Tampe J, Heubner D, Wambutt R, Korn B, Klein M, Poustka A (březen 2001). „Směrem ke katalogu lidských genů a proteinů: sekvenování a analýza 500 nových kompletních proteinů kódujících lidské cDNA“. Výzkum genomu. 11 (3): 422–35. doi:10,1101 / gr. GR1547R. PMC 311072. PMID 11230166.
- Brown RM, Head RA, Boubriak II, Leonard JV, Thomas NH, Brown GK (červenec 2004). „Mutace v genu pro podjednotku E1beta: nová příčina deficitu pyruvátdehydrogenázy“. Genetika člověka. 115 (2): 123–7. doi:10.1007 / s00439-004-1124-8. PMID 15138885. S2CID 30741075.
- Sugden MC, Holness MJ (květen 2003). „Nedávný pokrok v mechanismech regulujících oxidaci glukózy na úrovni komplexu pyruvátdehydrogenázy pomocí PDK“. American Journal of Physiology. Endokrinologie a metabolismus. 284 (5): E855–62. doi:10.1152 / ajpendo.00526.2002. PMID 12676647.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace cDNA knihovny obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Korotchkina LG, Patel MS (únor 2008). "Vazba pyruvátdehydrogenázy na jádro komplexu lidské pyruvátdehydrogenázy". FEBS Dopisy. 582 (3): 468–72. doi:10.1016 / j.febslet.2007.12.041. PMC 2262399. PMID 18206651.
- Fang R, Nixon PF, Duggleby RG (říjen 1998). "Identifikace katalytického glutamátu ve složce E1 lidské pyruvátdehydrogenázy". FEBS Dopisy. 437 (3): 273–7. doi:10.1016 / S0014-5793 (98) 01249-6. PMID 9824306. S2CID 40849431.
- Han Z, Zhong L, Srivastava A, Stacpoole PW (leden 2008). „Nedostatek komplexu pyruvátdehydrogenázy způsobený ubikvitinací a proteazomem zprostředkovanou degradací podjednotky E1“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (1): 237–43. doi:10,1074 / jbc.M704748200. PMID 17923481.
- Caruso M, Maitan MA, Bifulco G, Miele C, Vigliotta G, Oriente F, Formisano P, Beguinot F (listopad 2001). „Aktivace a mitochondriální translokace proteinkinázy Cdelta jsou nezbytné pro inzulínovou stimulaci aktivity komplexu pyruvátdehydrogenázy ve svalových a jaterních buňkách“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (48): 45088–97. doi:10,1074 / jbc.M105451200. PMID 11577086.
- Hirner S, Krohne C, Schuster A, Hoffmann S, Witt S, Erber R, Sticht C, Gasch A, Labeit S, Labeit D (červen 2008). „Regulace systémového metabolismu sacharidů závislá na MuRF1, jak vyplývá ze studií transgenních myší“. Journal of Molecular Biology. 379 (4): 666–77. doi:10.1016 / j.jmb.2008.03.049. PMID 18468620.
- Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, del Val C, Arlt D, Hahne F, Bechtel S, Simpson J, Hofmann O, Hide W, Glatting KH, Huber W, Pepperkok R, Poustka A, Wiemann S (leden 2006). „Databáze LIFEdb v roce 2006“. Výzkum nukleových kyselin. 34 (Problém s databází): D415–8. doi:10.1093 / nar / gkj139. PMC 1347501. PMID 16381901.
- Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (únor 2004). „Organizace jader savčího komplexu pyruvátdehydrogenázy tvořeného E2 a E2 plus protein vázající E3 a jejich schopnosti vázat složky E1 a E3“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (8): 6921–33. doi:10,1074 / jbc.M308172200. PMID 14638692.
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (listopad 2000). „Klonování DNA pomocí in vitro místně specifické rekombinace“. Výzkum genomu. 10 (11): 1788–95. doi:10,1101 / gr. 143000. PMC 310948. PMID 11076863.
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (září 1996). „Normalizace a odčítání: dva přístupy k usnadnění objevování genů“. Výzkum genomu. 6 (9): 791–806. doi:10,1101 / gr. 6.9.791. PMID 8889548.
- Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Wiemann S, Arlt D, Huber W, Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A, Bechtel S, Sauermann M, Korf U, Pepperkok R, Sültmann H, Poustka A (říjen 2004). „Od ORFeome k biologii: funkční plynovod genomiky“. Výzkum genomu. 14 (10B): 2136–44. doi:10,1101 / gr. 2576704. PMC 528930. PMID 15489336.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
