Nedostatek pyruvátdehydrogenázy - Pyruvate dehydrogenase deficiency - Wikipedia

Nedostatek komplexu pyruvát dehydrogenázy
SpecialitaEndokrinologie  Upravte to na Wikidata

Nedostatek pyruvátdehydrogenázy (také známý jako nedostatek komplexu pyruvátdehydrogenázy nebo PDCD) je vzácná neurodegenerativní porucha spojená s abnormálním mitochondriálním metabolizmem. PDCD je genetické onemocnění vyplývající z mutací v jedné ze složek komplex pyruvátdehydrogenázy (PDC).[1] PDC je komplex multienzymů, který hraje zásadní roli jako klíčový regulační krok v centrálních drahách energetického metabolismu v mitochondriích.[2] Porucha vykazuje heterogenní charakteristiky jak v klinické prezentaci, tak v biochemické abnormalitě.[3]

Biochemie a genetika

Aerobní dýchání je proces přeměny energie ve formě glukózy na ATP, primární měnu energie používanou buňkami k podpoře biochemických procesů a podpoře růstu. První fází dýchání je glykolýza, série deseti biochemických reakcí v cytoplazmě, které přeměňují glukózu na pyruvát. Pyruvát je poté transportován do mitochondrií, kde je konvertován komplexem pyruvát dehydrogenázy na acetyl-CoA, výchozí substrát Krebsova cyklu. Když je aktivita PDC snížena nebo zrušena mutací, hladiny pyruvátu stoupají. Přebytek pyruvátu se pak přemění laktátdehydrogenázou na kyselinu mléčnou. Kyselina mléčná vstupuje do krevního oběhu a způsobuje okyselení při stavu známém jako laktátová acidóza.

Glykolýza
Cyklus kyseliny citronové s akonitátem 2

Nejčastěji pozorovaná forma PDCD je způsobena mutacemi v X-vázaný E1 alfa gen, PDHA1,[4] a je přibližně stejně převládající u mužů i žen. Muži jsou však postiženi mnohem závažněji než heterozygotní ženy. To lze vysvětlit x-inaktivace, protože ženy nesou jeden normální a jeden mutantní gen. Buňky s aktivní normální alelou mohou metabolizovat kyselinu mléčnou, která se uvolňuje buňkami s deficitem PDH. Nemohou však dodávat ATP těmto buňkám, a proto fenotyp závisí do značné míry na povaze / závažnosti mutace.[5][6]

Vzácněji se mutace vyskytují v E2 (dihydrolipoyl transacetyláza ) nebo E3 (dihydrolipoyl dehydrogenáza ) podjednotky enzymatického komplexu PDC, DLAT a DLD genů. V těchto případech PDCD zobrazuje autozomálně recesivní dědičnost, která ovlivňuje muže i ženy stejně.[7]

V případech, kdy je PDHD výsledkem mutace v jiném genu než PDHA1, je nejčastěji známo, že je způsobeno mutacemi v následujících čtyřech genech, PDHB, DLAT, PDHX a PDP1. Všechny tyto geny, stejně jako gen PDHA1, jsou zodpovědné za kódování specifické podjednotky komplexu pyruvátdehydrogenázy. Gen PDHB je zodpovědný za kódování E1 beta podjednotky komplexu pyruvátdehydrogenázy. Gen DLAT je zodpovědný za kódování podjednotky E2 a PDP1 je zodpovědný za produkci katalytické podjednotky PDH fosfatázy, která katalyzuje PDH defosforylaci. Tato defosforylace aktivuje komplex. Konečným genem, který by mohl být zodpovědný za toto onemocnění, je gen PDHX, který kóduje protein vázající E3, který je zodpovědný za vazbu dimerů E3 na podjednotku E2 komplexu [8]

Epidemiologie

Nedostatek pyruvátdehydrogenázy je extrémně vzácný, v lékařské literatuře je hlášeno ~ 500 případů. Vzhledem ke vzácnosti a neznámosti nemoci je pravděpodobné, že je nedostatečně diagnostikována[9] (Shin et al., 2017).

Příznaky a symptomy

Mikrocefalie a normální velikost hlavy

PDCD je obecně prezentován v jedné ze dvou forem. Metabolická forma se jeví jako laktátová acidóza. Neurologická forma PDCD přispívá k hypotonii, špatnému krmení, letargii a strukturálním abnormalitám v mozku.[10] U pacientů se mohou objevit záchvaty a / nebo neuropatologické křeče. Tyto projevy onemocnění obvykle postupují do mentální retardace, mikrocefalie, slepota a spasticita.[5][11][9]

Ženy se zbytkovou aktivitou pyruvátdehydrogenázy nebudou mít žádnou nekontrolovatelnou systémovou laktátovou acidózu a málo, pokud vůbec nějaké, neurologických příznaků. Naopak ženy s malou až žádnou enzymatickou aktivitou budou mít velké strukturální abnormality mozku a atrofie. Muži s mutacemi, které ruší nebo téměř ruší aktivitu enzymů, pravděpodobně umírají in utero, protože mozkové buňky nejsou schopné generovat dostatek ATP, aby byly funkčně životaschopné. Očekává se, že většina případů bude mírné závažnosti a bude mít klinický obraz zahrnující laktátovou acidózu.[6] Děti kojence, které dosáhnou celého termínu, vykazují závažnější příznaky než ženy a vykazují vysokou úmrtnost během prvních několika let života [12][9]

Prenatální nástup se může projevit nespecifickými příznaky, jako je nízký Apgar dává gól a malé pro gestační věk. Tyto případy vykazují hydrocefalus a řídnutí mozkové tkáně.[9] Metabolické poruchy lze také zvážit při špatném krmení a letargii, které nejsou přiměřené mírnému virovému onemocnění, zejména poté, co byla vyloučena bakteriální infekce.[5] Aktivita PDH může být zvýšena cvičením, fenylbutyrátem a dichloracetátem.[Citace je zapotřebí ]

Klinický projev vrozeného deficitu PDH je typicky charakterizován heterogenními neurologickými rysy, které se obvykle objevují během prvního roku života. Kromě toho pacienti obvykle vykazují silnou hyperventilaci v důsledku hluboké metabolické acidózy, která většinou souvisí s laktátovou acidózou. Metabolická acidóza u těchto pacientů obvykle odolává korekci bikarbonátem.[13]

V následující tabulce jsou uvedeny běžné příznaky nedostatku pyruvátdehydrogenázy.[3]

PříznakyDefinice / vysvětlení
Laktátová acidózaVysoká hladina laktátu v krvi; může způsobit nevolnost, zvracení, problémy s dýcháním, abnormální srdeční rytmus

* V méně závažných případech mohou příznaky laktátové acidózy zahrnovat ataxii a epizody se mohou objevit, pouze když jste nemocní, ve stresu nebo po konzumaci velkého množství sacharidů.

HyperamonémieVysoká hladina amoniaku v krvi; může způsobit zmatek, slabost, únavu
Deformity obličejeÚzká hlava, výrazné čelo, široký nosní můstek, rozšířené nozdry
Neurologická poškozeníZpoždění vývoje, poruchy intelektu, záchvaty, letargie (nedostatek energie), abnormální pohyby očí, slepota, mikrocefalie špatná koordinace, potíže s chůzí
Abnormální struktura mozkuNedostatečně rozvinutý corpus callosum, atrofie mozkové kůry léze na některých částech mozku
Svalové abnormalityHypotonie (slabý svalový tonus), spasticita (napnuté svaly), ataxie (abnormální pohyby svalů)
Abnormality v dětstvíNízký Skóre APGAR (skóre měřící zdraví dítěte po narození), nízká porodní hmotnost, potíže s ošetřováním
Dýchací potížeTachypnoe (rychlé dýchání)
Fetální abnormalityŠpatný přírůstek hmotnosti plodu, nízké hladiny estriolu v moči matky

Diagnóza

MRI hlavy (mozku) - mozková atrofie může být detekována takovým způsobem[14]

Nedostatek pyruvátdehydrogenázy lze diagnostikovat následujícími způsoby:[14]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza deficitu pyruvátdehydrogenázy může spočívat buď v D-laktátové acidóze, nebo v abnormalitách spojených s glukoneogeneze.[14]

Léčba a monitorování

Přímá léčba, která stimuluje komplex pyruvátdehydrogenázy (PDC), poskytuje alternativní paliva a předchází akutnímu zhoršení syndromu.[15] Určitá korekce acidózy však nezvrátí všechny příznaky. Poškození CNS je běžné a omezuje úplné zotavení.[9] Ketogenní diety s vysokým obsahem tuků a nízkým příjmem sacharidů se používají k řízení nebo minimalizaci laktátové acidózy a neoficiální důkazy ukazují úspěšnou kontrolu onemocnění, zpomalují postup a často vykazují rychlé zlepšení.[16] K dispozici jsou ketogenní dětské recepty, jako je Nutricia KetoCal.[17] V ketogenní stravě se ATP syntetizuje spíše katabolismem mastných kyselin než glukózy, která produkuje ketonová tělíska, 3-beta-hydroxybutyrát, acetoacetát a aceton. Ketonová těla slouží jako alternativní zdroj energie pro tělo a mozek.[16] Předběžné údaje od pacientů s PDHD na ketogenní stravě naznačují, že v mírnějších případech dochází ke snížení frekvence záchvatů, abnormálních hodnot EEG, ataxie a abnormálních spánkových vzorců a prodloužení období remise. Závažnější případy méně reagují na ketogenní stravu, ale vykazují mírné zlepšení hrubé a jemné motoriky, řečového a jazykového rozvoje a rozvoje sociálních dovedností.[16] Ketogenní strava má několik dlouhodobých nevýhod, včetně pankreatitidy, sialorhey a zácpy při zvracení. U pacientů musí být pravidelně sledovány hladiny laktátu v krvi, hladiny transamináz a ketonů v plazmě.[16]

Existují určité důkazy dichloracetát snižuje inhibiční fosforylaci komplexu pyruvátdehydrogenázy a tím aktivuje jakýkoli zbytkový funkční komplex. Rozlišení laktátové acidózy je pozorováno u pacientů s mutacemi podjednotky enzymu E1 alfa, které snižují stabilitu enzymu. Léčba dichloracetátem však neurologické poškození nezlepšuje.[5] Perorální citrát se často používá k léčbě acidózy.[18]

Probíhají klinické studie ke zlepšení vědeckého a lékařského porozumění PDCD. Více informací naleznete na ClinicalTrials.gov.[19]

Viz také

Reference

  1. ^ Brown, GK; Otero, LJ; LeGris, M; Brown, RM (listopad 1994). „Nedostatek pyruvátdehydrogenázy“. Journal of Medical Genetics. 31 (11): 875–879. doi:10,1136 / jmg. 31.11.875. ISSN  0022-2593. PMC  1016663. PMID  7853374.
  2. ^ Patel, Mulchand S .; Nemeria, Natalia S .; Furey, William; Jordan, Frank (2014-06-13). „Komplexy pyruvátdehydrogenázy: funkce a regulace založená na struktuře“. Journal of Biological Chemistry. 289 (24): 16615–16623. doi:10,1074 / jbc.R114,563148. ISSN  0021-9258. PMC  4059105. PMID  24798336.
  3. ^ A b Reference, Genetics Home. "nedostatek pyruvátdehydrogenázy". Genetická domácí reference. Citováno 2016-11-08.
  4. ^ Imbard, A .; Boutron, A .; Vequaud, C .; Zater, M .; de Lonlay, P .; de Baulny, H. Ogier; Barnerias, C .; Miné, M .; Marsac, C .; Saudubray, J.-M .; Brivet, M. (prosinec 2011). „Molekulární charakterizace 82 pacientů s nedostatkem komplexu pyruvát dehydrogenázy. Strukturální důsledky nových substitucí aminokyselin v proteinu E1“. Molekulární genetika a metabolismus. 104 (4): 507–516. doi:10.1016 / j.ymgme.2011.08.008. ISSN  1096-7206. PMID  21914562.
  5. ^ A b C d GK Brown; L J Otero; M LeGris; R M Brown (listopad 1994). „Nedostatek pyruvátdehydrogenázy“. J Med Genet. 31 (11): 875–879. doi:10,1136 / jmg. 31.11.875. PMC  1016663. PMID  7853374.
  6. ^ A b H H Dahl (březen 1995). „Deficit pyruvátdehydrogenázy E1 alfa: muži a ženy se opět liší“. Jsem J Hum Genet. 56 (3): 553–557. PMC  1801181. PMID  7887408.
  7. ^ Kerr, D. S .; Wexler, I.D .; Tripatara, A .; Patel, M. S. (1996), Patel, Mulchand S .; Roche, Thomas E .; Harris, Robert A. (eds.), „Lidské defekty komplexu pyruvátdehydrogenázy“, Komplexy alfa-ketokyseliny dehydrogenázy, MCBU Molecular and Cell Biology Updates, Birkhäuser, str. 249–269, doi:10.1007/978-3-0348-8981-0_18, ISBN  978-3-0348-8981-0
  8. ^ (GeneCards - Human Genes | Gene Database | Gene Search, n.d.)
  9. ^ A b C d E Shin, Ha Kyung; Grahame, George; McCandless, Shawn E .; Kerr, Douglas S .; Bedoyan, Jirair K. (01.11.2017). „Enzymatická citlivost testování, variabilita a praktický diagnostický algoritmus pro nedostatek komplexu pyruvát dehydrogenázy (PDC)“. Molekulární genetika a metabolismus. 122 (3): 61–66. doi:10.1016 / j.ymgme.2017.09.001. ISSN  1096-7192. PMC  5722699. PMID  28918066.
  10. ^ Cassandra L. Kniffin (28. října 2014). "nedostatek pyruvát dehydrogenázy E1-alfa; PDHAD". Online Mendelian Inheritance in Man. Univerzita Johna Hopkinse. Záznam č. 312170. Citováno 2016-11-09.
  11. ^ Patel, Kavi P .; O'Brien, Thomas W .; Subramony, Sankarasubramon H .; Shuster, Jonathan; Stacpoole, Peter W. (leden 2012). „Spektrum deficitu komplexu pyruvátdehydrogenázy: klinické, biochemické a genetické vlastnosti u 371 pacientů“. Molekulární genetika a metabolismus. 105 (1): 34–43. doi:10.1016 / j.ymgme.2011.09.032. ISSN  1096-7192. PMC  3754811. PMID  22079328.
  12. ^ Natarajan, Niranjana; Tully, Hannah M .; Chapman, Teresa (01.08.2016). „Prenatální projev deficitu komplexu pyruvátdehydrogenázy“. Dětská radiologie. 46 (9): 1354–1357. doi:10.1007 / s00247-016-3585-z. ISSN  1432-1998. PMC  6383724. PMID  27026023.
  13. ^ Mitochondrie.
  14. ^ A b C „Zpracování deficitu komplexu pyruvátdehydrogenázy: laboratorní studie, zobrazovací studie, histologické nálezy“. emedicine.medscape.com. Citováno 8. listopadu 2016.
  15. ^ Garry Brown, ed. (Duben 2012). „Nedostatek pyruvátdehydrogenázy“. Orphanet. ORPHA765. Citováno 8. listopadu 2016.
  16. ^ A b C d Sofou, Kalliopi; Dahlin, Maria; Hallböök, Tove; Lindefeldt, Marie; Viggedal, Gerd; Darin, Niklas (2017). „Ketogenní strava s nedostatkem komplexu pyruvátdehydrogenázy: krátkodobé a dlouhodobé výsledky“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 40 (2): 237–245. doi:10.1007 / s10545-016-0011-5. ISSN  1573-2665. PMC  5306430. PMID  28101805.
  17. ^ "Rodina ketogenních léčivých přípravků KetoCal (ketogenní vzorce)". www.myketocal.com. Citováno 2020-05-06.
  18. ^ „Léčba a management metabolické acidózy: Přístupové úvahy, tubulární acidóza typu 1, renální tubulární acidóza typu 2“. 2019-11-11. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  19. ^ „Přírodní historie a pokročilá genetická studie nedostatků komplexu pyruvátdehydrogenázy - plné znění - ClinicalTrials.gov“. clintrials.gov. Citováno 2020-05-06.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje