Mucin 4 - Mucin 4 - Wikipedia

MUC4
Identifikátory
AliasyMUC4ASGP, HSA276359, MUC-4, mucin 4, asociovaný s buněčným povrchem
Externí IDOMIM: 158372 Genové karty: MUC4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomické umístění pro MUC4
Genomické umístění pro MUC4
Kapela3q29Start195,746,765 bp[1]
Konec195,811,973 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE MUC4 217110 s na fs.png

PBB GE MUC4 217109 na fs.png

PBB GE MUC4 204895 x na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4585

n / a

Ensembl

n / a

UniProt

Q99102

n / a

RefSeq (mRNA)

n / a

RefSeq (protein)

NP_001309397
NP_004523
NP_060876
NP_612154

n / a

Místo (UCSC)Chr 3: 195,75 - 195,81 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Mucin 4 (MUC 4) je a mucin protein že u lidí je kódován MUC4 gen.[3] Stejně jako ostatní muciny je MUC-4 vysokomolekulární glykoprotein.[4]

Hlavní složky sliz, viskózní sekrece, která pokrývá epiteliální povrchy, jako jsou povrchy v průdušnici, tlustém střevě a děložním čípku, jsou vysoce glykosylované proteiny nazývané muciny. Tyto glykoproteiny hrají důležitou roli v ochraně epiteliálních buněk a byly zapojeny do obnovy a diferenciace epitelu. Tento gen kóduje integrální membránu glykoprotein nachází se na buněčném povrchu, i když mohou existovat vylučované izoformy. Byly nalezeny nejméně dvě desítky variant transkriptů tohoto genu, i když u mnoha z nich nebyl transkript plné délky stanoven nebo se nacházejí pouze v nádorových tkáních.[5]

Bylo zjištěno, že MUC-4 hraje při progresi různé role rakovina, zejména díky svým signalizačním a antiadhezivním vlastnostem, které přispívají k rozvoji nádoru a metastázování. Bylo také zjištěno, že hraje roli při jiných onemocněních, jako je endometrióza a zánětlivé onemocnění střev. MUC-4 patří do rodiny lidských mucinů, která je zakotvena v membráně a může mít molekulovou hmotnost v rozmezí od 550 do 930kDa pro skutečný protein a až 4 650 kDa s glykosylace.[6]

Struktura

MUC-4 je O-glykoprotein, který může dosáhnout až 2 mikrometry mimo celu.[6] MUC-4 muciny se skládají z velké extracelulární alfa podjednotky, která je silně glykosylovaná, a beta podjednotky, která je ukotvena v buněčné membráně a zasahuje do cytosolu.[7] Tato beta podjednotka je považována za onkogen, jehož role v rakovině je stále více uznávána zejména díky jeho zapojení do signálních drah, zejména u ErbB2 (Her2).[7] Tato podjednotka slouží jako ligand pro ErbB2, o kterém se předpokládá, že způsobuje represi apoptózy vyskytující se v mnoha rakovinných buňkách.[8]

Velká alfa podjednotka, která je glykosylovaná, pravděpodobně uděluje buňce antiadhezivní vlastnosti, což umožňuje oddělení buněk a buněk a buněk a matric v normálních i rakovinných buňkách.[6] Těžká glykosylace může také sloužit jako rezervoár růstových faktorů, které se mohou uvolňovat při degradaci.[9]

Dvě podjednotky MUC-4 jsou transkribovány z jednoho genu.[8] Bylo nalezeno více než 24 variant sestřihu pro MUC4 v normální i abnormální tkáni.[6][10] Některé formy jsou rozpustné, zatímco jiné jsou vázány na membránu.[8] Mnoho polymorfismů je pozorováno v tandemové oblasti opakování alfa podjednotky, která má proměnlivý počet opakování.[11][12]

Funkce

Normální

Při normálním fungování je známo, že MUC-4 hraje v těle antiadhezivní roli, například při mazání reprodukční výstelky.[13] To je také nalezené v dýchací trakt - zejména v průdušnice a plíce - a zažívací trakt - v jícen a dvojtečka - stejně jako ve vizuálních a sluchových systémech.[6] V těchto rolích slouží MUC-4 k ochraně a mazání epitelu, což usnadňuje transport a zachycuje cizí částice. Jeden příklad jeho funkce v reprodukční výstelce se týká implantace blastocysty vyplývající z downregulace MUC4.[8] Bylo zjištěno, že je nadměrně exprimován během luteální fáze menstruace.[14] MUC-4 může také hrát roli v morfogenním vývoji plodu.[6] MUC-4 nebyl nalezen v žlučník, slinivka břišní nebo játra s výjimkou abnormálních stavů, jako je rakovina. MUC-4 se však obvykle nachází v tělesných tekutinách, jako jsou sliny, slzy a mléko.[9] V rozpustné formě se zdá, že MUC-4 lubrikuje sliznici epitelu.[8]

Choroba

Předpokládá se, že MUC-4 hraje roli v progresi rakoviny potlačováním apoptóza a následně zvyšuje proliferaci nádorových buněk.[15] Molekulární mechanismus je považován za komplex MUC-4 s ERBB2 receptory, které mění downstream signalizaci a down regulují CDKN1B.[15] Zdá se, že beta podjednotka MUC-4 slouží jako ligand, který způsobuje fosforylaci ErbB2, ale neaktivuje MAPK nebo AKT cesty.[16] MUC-4 může také ovlivnit HER2 signalizace a vyústí v jeho stabilizaci.[6][17] Jako mucin mění MUC-4 také adhezivní vlastnosti buňky. Při nadměrné expresi může dezorganizace mucinů snížit adhezi k jiným buňkám i k extracelulární matrix, podporující migraci a metastázy rakovinných buněk.

Role v rakovině

Slinivka

MUC4 je často nadměrně exprimován v pankreatických adenokarcinomech a bylo prokázáno, že podporuje růst nádorů a metastázy, ačkoli mechanismus, kterým to dělá, není znám.[4] Detekce MUC4 se objevuje jako metoda diagnostiky rakoviny pankreatu, zejména proto, že MUC4 není detekovatelně exprimován v normálním pankreatu a zvýšená exprese MUC-4 naznačuje větší progresi onemocnění.[4] Vědci nedávno experimentovali s inhibicí MUC4 u rakoviny pankreatu pomocí způsobů podávání léků, jako jsou mikroRNA.[18] Tyto snahy byly při snižování úspěšné Receptor EGF exprese, její následná signalizace a následně maligní chování rakovinné buňky, jako je migrace, invaze a oddělení buněk.

Jícnu

Exprese MUC4 u rakoviny jícnu často vede ke zvýšené proliferaci a migraci nádorů. Stejně jako u rakoviny prostaty, zvýšená exprese MUC4 naznačuje větší vývoj rakoviny jícnu. Žlučové kyseliny předložit gastroezofageální refluxní choroba se předpokládá, že přispívají k této nadměrné expresi MUC4. Inhibicí MUC-4 byli vědci schopni snížit proliferaci rakovinných buněk, migraci a velikost nádoru a také snížit expresi proteinu S100A4, což představuje MUC-4 jako dobrý terapeutický cíl pro léčbu rakoviny jícnu.[19]

Prsa

Na rozdíl od rakoviny pankreatu a jícnu je exprese MUC4 potlačena v primární nádor ve srovnání s normálními buňkami.[20] Bylo však zjištěno, že je nadměrně exprimován v metastázách v lymfatických uzlinách. Zdá se, že počáteční snížení MUC-4 podporuje přechod k primárnímu nádoru, ale jeho následné zvýšení exprese usnadňuje metastázy a nakonec zvyšuje malignitu[20]

jiný

Bylo zjištěno, že MUC4 je nadměrně exprimován v papilárním karcinomu štítné žlázy a mohl by sloužit jako potenciální marker malignity a prognózy.[21] Bylo také zjištěno, že MUC-4 je velmi citlivým a specifickým markerem při nízkém stupni fibromyxoidního sarkomu.[22]

Role v jiných nemocech

MUC-4 je také relevantní pro několik dalších chorobných stavů. Bylo zjištěno, že polymorfismy v genu MUC4 hrají roli v progresi endometrióza a související neplodnost,[13] stejně jako dysplastické cervikální poruchy.[23] MUC-4 má také důležité role v zánětlivé onemocnění střev jako Crohnova nemoc a bylo zjištěno, že je nadměrně exprimován ulcerózní kolitida.[24]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000145113, ENSG00000273822, ENSG00000278303, ENSG00000273984, ENSG00000276613, ENSG00000277585, ENSG00000275164 GRCh38: Ensembl uvolnění 89: ENSG00000278468, ENSG00000145113, ENSG00000273822, ENSG00000278303, ENSG00000273984, ENSG00000276613, ENSG00000277585, ENSG00000275164 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ Porchet N, Nguyen VC, Dufosse J, Audie JP, Guyonnet-Duperat V, Gross MS, Denis C, Degand P, Bernheim A, Aubert JP (květen 1991). "Molekulární klonování a chromozomální lokalizace nové lidské tracheo-bronchiální mucinové cDNA obsahující tandemově opakované sekvence 48 párů bází". Biochem Biophys Res Commun. 175 (2): 414–22. doi:10.1016 / 0006-291X (91) 91580-6. PMID  1673336.
  4. ^ A b C Srivastava SK, Bhardwaj A, Singh S, Arora S, Wang B, Grizzle WE, Singh AP (prosinec 2011). „MicroRNA-150 přímo cílí na MUC-4 a potlačuje růst a maligní chování buněk rakoviny pankreatu“. Karcinogeneze. 32 (12): 1832–9. doi:10.1093 / carcin / bgr223. PMC  3220613. PMID  21983127.
  5. ^ "Entrez Gene: MUC-4 mucin 4, asociovaný s buněčným povrchem".
  6. ^ A b C d E F G „MUC4 (mucin 4, asociovaný s buněčným povrchem)“. Atlas genetiky a cytogenetiky v onkologii a hematologii. AtlasGeneticsOncology.org.[trvalý mrtvý odkaz ]
  7. ^ A b Albrecht H, Carraway KL (červen 2011). „MUC1 a MUC-4: změna důrazu z velkého na malý“. Cancer Biother. Radiopharm. 26 (3): 261–71. doi:10.1089 / cbr.2011.1017. PMC  3128783. PMID  21728842.
  8. ^ A b C d E Carraway KL, Perez A, Idris N a kol. (2003). „Komplex MUC4 / sialomucin, intramembránový ligand ErbB2, u rakoviny a epitelu: chránit a přežít“. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. Pokrok ve výzkumu nukleových kyselin a molekulární biologie. 71: 149–85. doi:10.1016 / S0079-6603 (02) 71043-X. ISBN  9780125400718. PMID  12102554.
  9. ^ A b Chaturvedi P, Singh AP, Batra SK (duben 2008). "Struktura, vývoj a biologie MUC-4 mucinu". FASEB J. 22 (4): 966–81. doi:10.1096 / fj.07-9673rev. PMC  2835492. PMID  18024835.
  10. ^ Escande F, Lemaitre L, Moniaux N a kol. (2002). "Genomická organizace genu pro mucin MUC4. Směrem k charakterizaci sestřihových variant". Eur. J. Biochem. 269 (15): 3637–44. doi:10.1046 / j.1432-1033.2002.03032.x. PMID  12153560.
  11. ^ Gross MS, Guyonnet-Duperat V, Porchet N a kol. (1992). „Gen pro mucin 4 (MUC4): regionální přiřazení (3q29) a analýza RFLP“. Ann. Genet. 35 (1): 21–6. PMID  1351710.
  12. ^ Nollet S, Moniaux N, Maury J a kol. (1998). „Gen lidského mucinu MUC4: organizace jeho 5'-regionu a polymorfismus jeho centrálního tandemového repetičního pole“. Biochem. J. 332. (Pt 3): 739–48. doi:10.1042 / bj3320739. PMC  1219535. PMID  9620877.
  13. ^ A b Chang CY, Chang HW, Chen CM, Lin CY, Chen CP, Lai CH, Lin WY, Liu HP, Sheu JJ, Tsai FJ (2011). „Polymorfismy genů MUC4 se spojují s vývojem endometriózy a neplodností související s endometriózou“. BMC Med. 9: 19. doi:10.1186/1741-7015-9-19. PMC  3052195. PMID  21349170.
  14. ^ Audie JP, Tetaert D, Pigny P a kol. (1995). "Exprese genu pro mucin v lidském endocervixu". Hučení. Reprod. 10 (1): 98–102. doi:10.1093 / humrep / 10.1.98. PMID  7745080.
  15. ^ A b "MUC4 Gene". Genové karty. Weizmann Institute of Science.
  16. ^ Jepson S, Komatsu M, Haq B a kol. (2002). „Komplex MUC4 / sialomucin, intramembránový ligand ErbB2, indukuje specifickou fosforylaci ErbB2 a zvyšuje expresi p27 (kip), ale neaktivuje mitogenem aktivovanou kinázu nebo dráhy proteinkinázy B / Akt“. Onkogen. 21 (49): 7524–32. doi:10.1038 / sj.onc.1205970. PMID  12386815.
  17. ^ Chaturvedi P, Singh AP, Chakraborty S, Chauhan SC, Bafna S, Meza JL, Singh PK, Hollingsworth MA, Mehta PP, Batra SK (2008). „MUC-4 mucin interaguje s onkoproteinem HER2 v lidských buňkách rakoviny pankreatu a stabilizuje je“. Cancer Res. 68 (7): 2065–70. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6041. PMC  2835497. PMID  18381409.
  18. ^ Singh AP, Moniaux N, Chauhan SC, Meza JL, Batra SK (leden 2004). „Inhibice exprese MUC4 potlačuje růst a metastázy nádorů pankreatu“. Cancer Res. 64 (2): 622–30. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-2636. PMID  14744777.
  19. ^ Bruyère E, Jonckheere N, Frénois F, Mariette C, Van Seuningen I (září 2011). „Muc vázaný na membránu MUC-4 reguluje proliferaci a migraci buněk rakoviny jícnu: důsledky pro protein S100A4“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 413 (2): 325–9. doi:10.1016 / j.bbrc.2011.08.095. PMID  21889495.
  20. ^ A b Workman HC, Miller JK, Ingalla EQ, Kaur RP, Yamamoto DI, Beckett LA, Young LJ, Cardiff RD, Borowsky AD, Carraway KL, Sweeney C, Carraway KL (2009). „Membránový mucin MUC-4 je zvýšený v metastázách v lymfatických uzlinách nádoru prsu ve srovnání s odpovídajícími primárními nádory a poskytuje agresivní vlastnosti buňkám rakoviny prsu“. Breast Cancer Res. 11 (5): R70. doi:10.1186 / bcr2364. PMC  2790847. PMID  19761616.
  21. ^ Nam KH, Noh TW, Chung SH, Lee SH, Lee MK, Hong SW, Chung WY, Lee EJ, Park CS (červenec 2011). "Exprese membránových mucinů MUC4 a MUC15, potenciálních markerů malignity a prognózy, v papilárním karcinomu štítné žlázy". Štítná žláza. 21 (7): 745–50. doi:10.1089 / tvůj.2010.0339. PMID  21615302.
  22. ^ Doyle LA, Möller E, Dal Cin P, Fletcher CD, Mertens F, Hornick JL (květen 2011). „MUC-4 je vysoce citlivý a specifický marker pro low-grade fibromyxoidní sarkom.“ Dopoledne. J. Surg. Pathol. 35 (5): 733–41. doi:10.1097 / PAS.0b013e318210c268. PMID  21415703. S2CID  205920712.
  23. ^ López-Ferrer A, Alameda F, Barranco C a kol. (2001). „Exprese MUC-4 se zvyšuje u dysplastických cervikálních poruch“. Hučení. Pathol. 32 (11): 1197–202. doi:10.1053 / hupa.2001.28938. PMID  11727258.
  24. ^ Shirazi T, Longman RJ, Corfield AP, Probert CS (srpen 2000). „Muciny a zánětlivé onemocnění střev“. Postgrad Med J. 76 (898): 473–8. doi:10.1136 / pmj.76.898.473. PMC  1741691. PMID  10908374.